Imerslund-Gräsbeck sendromu - Imerslund–Gräsbeck syndrome

Imerslund-Gräsbeck sendromu
Diğer isimlerImerslund – Najman – Gräsbeck sendromu, Imerslund – Gräsbeck hastalığı (IGS veya INGS), Imerslund sendromu, Konjenital kobalamin malabsorpsiyon veya Otozomal resesif megaloblastik anemi (MGA1)
Otozomal resesif - en.svg
Bu durum otozomal resesif bir şekilde kalıtılır.

Imerslund-Gräsbeck sendromu, nadir otozomal resesif ailesel formu B12 vitamini eksikliği "Cubam "terminal ileumda bulunan reseptör. Bu reseptör, iki proteinler, amniyonsuz (AMN) ve kübilin. Bu protein bileşenlerinden herhangi birinde bir kusur bu sendroma neden olabilir. Bu, yaygınlığı 200.000'de 1 olan nadir bir hastalıktır.[1] ve genellikle Avrupa kökenli hastalarda görülür.

B vitamini12 düzgün çalışması için gerekli olan önemli bir vitamindir. kemik iliği; Eksikse, bu ilik çıktısının azalmasına neden olabilir ve anemi. B vitamini12 iki formu vardır, bunlardan biri folat, önemli DNA sentez. B vitamini12 midede asit deformasyonuna duyarlıdır, bu nedenle haptocorrin (R faktörü) midede korur. İçinde ince bağırsak adlı bir molekül iç faktör (IF), B vitaminine izin verir12 ileumda absorbe edilecek. IGS, terminal kısmında yer alan reseptörlerdeki bir mutasyondan kaynaklanır. İleum. Bu çok nadir görülen ve olası olmayan bir B vitamini nedenidir.12 eksiklik ama yine de bir neden.

Belirti ve bulgular

Herhangi bir makrositik, megaloblastik anemide görülenler olarak tanımlanır:[kaynak belirtilmeli ]

  • Anemi: yorgunluğa, konjüktival solgunluğa, soluk ten rengine ve bazı durumlarda hafif bir sarılığa (gözün sararması) neden olur.
  • Glossit ("parlak dil"): parlak, parlak dil.
  • Cheilosis (stomatit): Dudak kenarlarının ve ağız mukozasının iltihaplanması.
  • Tabes dorsalis ("omuriliğin subakut kombine dejenerasyonu"): Bu, omuriliğin arka bölümünü içerir ve bu nedenle, propriyosepsiyon (konum hissi), dokunma, titreşim hissi ve ciddi durumlarda yanal kortikospinal yol uzuvlarda spastik felce neden olur.
  • Çevresel nöropati: kollarda ve bacaklarda karıncalanma hissi.
  • Pansitopeni: azalmış kemik iliği üretimine bağlı olarak tüm soyların (RBC'ler, lökositler, trombositler) kan hücrelerinin sayısında azalma.
  • Metilmalonil KoA-emi: alışılmadık derecede yüksek konsantrasyona sahip kan olarak tanımlanır metilmalonil CoA.
  • Gibi çevresel bulgular hipersegmente nötrofiller ve kan yaymalarının yüksek alan görünümünde büyük kırmızı kan hücreleri.
  • Arttığını gösteren laboratuvar bulguları MCV (Ortalama Korpüsküler Hacim), azaldı Hgb /Hct (anemiyi gösterir) ve azalmış B vitamini değeri12 Kanın içinde.
  • Proteinüri: idrarda bulunan protein, analizle veya yağ çubuğu.
  • B vitamini IV enjeksiyonu ile nörolojik semptomlar dışındaki tüm semptomların tersine çevrilmesi12.
  • Schilling testi gösteren Hayır radyoaktif B vitamini12 idrarda. (Bu test gözden düşmüştür ve herhangi bir böbrek yetmezliği olan hastalarda denenmemelidir).

Genetik

Hastalık otozomal resesiftir ve bu nedenle nesilleri atlayabilir. Amniyonsuz (AMN) veya kübilindeki mutasyonlar suçlu olabilir. Otozomal resesif kalıtım modeli nedeniyle, etkilenen bireyler ( homozigot çekinik genotip ) olabilecek aile üyelerinin riskini belirlemek için genetik danışmanlık alması gerekir. heterozigot genetik taşıyıcılar. Bazı mutasyonlar KÜP veya AMN (sırasıyla kübilin ve amniyonsuz kodlayan genler) genetik analiz yoluyla tanımlanmış ve bazı mutasyonların etnik duyarlılığı mevcut araştırmada belirtilmiştir.[2][3] Ayrıca, CUBN üzerindeki mutasyonların, kübinin amniyonsuz bağlanma alanlarını (EGF) ve IF-Cbl bağlanma bölgesini kodlayan ekson 1-28 ile sınırlandırıldığı, AMN mutasyonlarının ise öncelikle intron 8-11 ve transmembran alanında kümelenmiş olduğu öne sürülmüştür.[2] Belirli mutasyonların bazı ilginç yönleri de araştırmacılar tarafından açıklandı, örneğin, KÜP mutasyon c.3890C> T; p.Pro1297Leu, çoğunlukla homozigot durumda görülen Finli bir kurucu mutasyon olarak kabul edilirken, AMN dünya çapında% 15 IGS vakasından sorumlu olduğu düşünülen c.208-2A> G mutasyonu, yaklaşık 13.600 yıl öncesine kadar geriye gidebilen eski bir kurucu mutasyon olarak kabul edildi.[2][4]

Patogenez

B vitamini12, hayvansal ürünlerde (karaciğer, et, balık ve süt ürünleri gibi) bulunan, suda çözünen temel bir vitamindir.[5] B vitamini12 bitki kaynaklarında bulunmaz; vejetaryen diyet B vitamini için bir risk faktörü olabilir12 eksiklik. Günlük normal B vitamini alımı12 7-30 mikro gramdır, pişirmenin bu vitaminin yapısı üzerinde minimum etkisi vardır. Minimum günlük yetişkin gereksinimi 1–3 mikro gramdır ve insan vücudu herhangi bir zamanda yaklaşık 2–3 miligram depolayabilir, bu da kaynak tükenmeden önce en az 2 yıllık kusursuz işleyiş için yeterlidir. Emilim açısından, 2–3 mikrogramdan fazla B vitamini yok12 5-10 mikrogram B vitamini ile günlük olarak absorbe edilebilir12 dahil enterohepatik dolaşım.[5] Bu genel olarak şunların temel bir özelliğidir suda çözünen vitaminler oral alım ne olursa olsun, bağırsak emilimi için belirli bir eşik vardır, bu nedenle, zehirlenme şansı düşüktür veya hiç yoktur. yağda çözünen vitaminler.[kaynak belirtilmeli ]

B vitamini12 DNA'nın nükleer kopyalanmasında önemli bir işleve sahiptir. Bu nedenle, eksikliğinin kemik iliği üretiminin azalmasına neden olması mantıklıdır, bunun en yaygın belirtilerinden biri kırmızı kan hücresi üretiminde azalma veya tıbbi olarak anemi olarak adlandırılır. B vitamini12 ancak insan vücudunda iki ana formu vardır:[kaynak belirtilmeli ]

  • Deoksiadenosil B12 veya bazen Ado B olarak anıldığı gibi12: Ado B12 kanın asit-baz bakımı için gereklidir, çünkü Ado B12 dönüşümüne yardımcı olan katalizördür metilmalonil CoA içine süksinil CoA. B vitamini yokluğunda12, metilmalonil CoA seviyeleri artar ve bu aslında ayırt etmenin harika bir yoludur. folat B vitamini eksikliği makrositik anemi12 eksiklik anemisi. Aşağıdaki, Ado B'nin12, çok önemli bir rol oynar:

Propionil CoA → Metilmalonil CoA → Süksinil CoA [5]

  • Metil B12: Bu B vitamini formu12 Methy-THF'nin dönüşümü için gereklidir (metil tetrahidrofolat ) THF ve metil (CH3). Metil grubu daha sonra bir karbon eklemek için kullanılır. homosistein, onu şuna dönüştürmek metiyonin. Metiyonin ayrıca S-adenosil metiyonine dönüştürülür, bu da THF'den aldığı ekstra karbonu şimdi bir DNA nükleotidine vererek S-adenosil homcisteine ​​dönüşür. S-adenosil Homosistein, homosistein olmak için "S-adenosil" bağlanmasını da kaybeder ve döngü yine tekrar eder!
                              Metil THF → CH3 + THF ↓ Homosistein → Metiyonin S-adenosil ← ↑ ↓ ← S-adenosil S-adenosil Homosistein ← S-adenosil Metiyonin ↓ CH3                                             ↓ DNA → Metil-DNA

Dolayısıyla B vitamininin12 folat ile birlikte kompleks DNA sentezinde ve asit-baz metabolizmasında rol oynar. Imerslund-Gräsbeck sendromunun temel patofizyolojisini anlamak için B vitamini emilimini anlamak zorunludur.12. Aşağıda, B vitamini emilimine yol açan başlıca olaylar listelenmektedir.12 boyunca GI yolu:

  • Ağız boşluğu: B vitamini12 içeren yiyecekler yutulur. Tükürük bezleri üretir haptocorrin B vitamini bağlayan12, bir "B vitamini oluşturmak12-Haptocorrin kompleksi ". Bu kompleks daha sonra özofagus peristalsisi yoluyla mideye alınır.
  • Mide: B vitamini12-Haptocorrin, midenin düşük pH'lı, yüksek ozmotik ortamına dayanır. Parietal hücreler hidroklorik asit üretirler (etkisi Haptocorrin'in B vitaminini korur12 itibaren) ve ayrıca iç faktör (EĞER). İçsel faktör ayrıca B vitamini için yüksek bir bağlanma afinitesine sahiptir.12, ancak bu pozisyon zaten Haptocorrin, serbest iç faktör ve "Haptocorrin-vitamin B12"karmaşık, mideden oniki parmak bağırsağına kadar boş.
  • duodenum: Pankreas suyu pankreas tarafından üretilen, haptocorrin'i parçalayan, onu parçalayan ve B vitamini serbest bırakan pankreas proteazları içerir.12. Serbest bırakıldığında, B vitamini12, bir "IF-vitamin B üretmek için iç faktör (IF) ile bağlanır12"karmaşık.
  • Ileum: Cubam ileumun terminal kısmında bulunan bir reseptör, özel bir reseptör kompleksidir. Kompleks, "vitamin B" nin tanınmasından sorumludur.12-IF "kompleksi ve kompleksin endositozunu başlatarak absorpsiyonla sonuçlanır.

Cubam iki molekülden oluşur, amniyonsuz (AMN) ve kübilin.[6][7] Cubilin, sekiz epidermal büyüme faktörü (EGF) tekrarı ve dört aktif alanın (CUB5-8) toplu olarak IF-Cbl kompleksi ile bağlanma etkileşimine dahil olduğu 27 CUB alanı içeren bir çoklu ligand proteindir.[8] Oysa amniyonsuz, hem bağırsakta hem de böbrekte eksprese edilen apikal bir transmembran proteindir ve amino terminal kalıntılarına bağlanarak kübinin hücre altı lokalizasyonuna ve endositozuna yardımcı olduğu görülmektedir.[9][10] Cubilin, "vitamin B" nin tanınması konusunda uzmanlaşmıştır.12-IF "kompleksi ve buna bağlanırken, amniyonsuz (AMN), kompleksin endositozunun başlatılmasından ve ardından B vitamini emiliminden sorumludur.12. İşte bu noktada IGS sendromunun patolojisi B vitamini emilimini engelleyerek ortaya çıkmaktadır.12ve reseptörün amniyonsuz (AMN) kısmındaki veya kübilin kısmındaki bir mutasyondan kaynaklanabilir.[1]

Teşhis

Tedavi

Temel patoloji, B vitamini emilememesinden kaynaklandığı için12 Bağırsaklardan çözelti bu nedenle IV B vitamini enjeksiyonu12. B vitamininin bazı yan etkileri nedeniyle zamanlama çok önemlidir.12 eksikliği geri dönüşümlüdür (kırmızı kan hücresi (RBC) indeksleri, hipersegmente gibi periferik RBC smear bulguları gibi) nötrofiller veya hatta yüksek seviyelerde metilmalonil CoA), ancak bazı yan etkiler nörolojik bir kaynaktan (tabes dorsalis ve periferal nöropati gibi) oldukları için geri döndürülemezdir. Yeni doğan veya pediatrik hasta anemi ile başvurduğunda yüksek şüphe duyulmalıdır, idrardaki protein yeterli B vitamini12 diyet alımı ve belirtisi yok pernisiyöz anemi.[kaynak belirtilmeli ]

Epidemiyoloji

Bu, prevalansı yaklaşık 200.000'de 1 olan nadir bir hastalıktır.[1] 600.000'de 1'e.[11] Çalışmalar gösterdi ki mutasyonlar KÜP veya AMN özellikle İskandinav ülkeleri ve Doğu Akdeniz bölgelerinde kümelenmiştir. Kurucu etki, IGS'ye karşı daha yüksek klinik farkındalık ve sık akraba evliliklerin tümü, bu popülasyonlar arasında IGS'nin daha yüksek yaygınlığında rol oynamaktadır.[2][3][4]

Tarih

Sendrom, Norveçli bir çocuk doktoru tarafından yapılan toplu çalışmanın sonucudur. Olga Imerslund,[12] Finlandiyalı bir doktor ve klinik biyokimyacı, Armas Ralph Gustaf Gräsbeck, ve Emil Najman, Hırvatistan'dan bir çocuk doktoru.[kaynak belirtilmeli ]

Referanslar

  1. ^ a b c Grasbeck R (2006). "Imerslund-Gräsbeck sendromu (seçici B vitamini12 proteinüri ile malabsorpsiyon) ". Orphanet Nadir Hastalıklar Dergisi. 1 (1): 17. doi:10.1186/1750-1172-1-17. PMC  1513194. PMID  16722557.
  2. ^ a b c d Tanner, S. M., Sturm, A., Baack, E. C., Liyanarachchi, S. ve De La Chapella, A. (2012). Kalıtsal kobalamin malabsorpsiyonu. Üç gendeki mutasyonlar, işlevsel ve etnik kalıpları ortaya çıkarır. Orphanet Journal of Nadir Hastalıklar, 7 (1), 56.
  3. ^ a b Tanner, S. M., Li, Z., Bisson, R., Acar, C., Öner, C., Öner, R., Çetin, M., Abdelaal, M.A.,. . . De La Chapella, A. (2004). B12 Vitamininin Genetik Olarak Heterojen Seçici Bağırsak Malabsorpsiyonu: Kurucu Etkiler, Akrabalık ve Yüksek Klinik Farkındalık İskandinavya ve Orta Kolaylıktaki Birleşmeleri Açıklar. İnsan Mutasyonu, 23, 327-333.
  4. ^ a b Kayın, C. M., Liyanarachchi, S., Shah, N. P., Sturm, A., Sadiq, M.F., De La Chapelle, A. ve Tanner, S. M. (2011). Eski kurucu mutasyon, çeşitli etnik kökenler arasındaki Imerslund-Gräsbeck Sendromundan sorumludur. Orphanet Nadir Hastalıklar Dergisi, 6 (1), 74.
  5. ^ a b c Pettit, John D .; Paul Moss (2006). Temel Hematoloji 5e (Temel). Blackwell Publishing Professional. sayfa 44–6. ISBN  1-4051-3649-9.
  6. ^ Pedersen GA, Chakraborty S, Steinhauser AL, Traub LM, Madsen M (Mayıs 2010). "AMN, ARH veya Dab2'yi devreye sokarak intrinsik faktör-vitamin B (12) reseptör kubamının endositozunu yönetir". Trafik. 11 (5): 706–20. doi:10.1111 / j.1600-0854.2010.01042.x. PMC  2964065. PMID  20088845.
  7. ^ Quadros EV (Ocak 2010). "Kobalamin asimilasyonu ve metabolizması anlayışındaki gelişmeler". Br. J. Haematol. 148 (2): 195–204. doi:10.1111 / j.1365-2141.2009.07937.x. PMC  2809139. PMID  19832808.
  8. ^ Mathews, F. S., Gordon, M. M., Chen, Z., Rajashankar, K. R., Ealick, S. E., Alpers, D. H. ve Sukumar, N. (2007). İnsan iç faktörünün kristal yapısı: 2.6-A çözünürlükte Kobalamin kompleksi. Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri, 104 (44), 17311-17316.
  9. ^ Fyfe, J., Madsen, M., Hojrup, P., Christensen, E.I., Tanner, S. M., De La Chapelle, M., He, Q. ve Moestrup, S. K. (2004). Fonksiyonel kobalamin (vitamin B12) –intrinsik faktör reseptörü, yeni bir kübilin ve amniyonuz kompleksidir. Blood, 103 (5), 1573-1579.
  10. ^ Grasbeck, R. (2006). Imerslund-Grasbeck sendromu (proteinüri ile birlikte seçici B12 vitamini emilim bozukluğu). Orphanet Journal of Nadir Hastalıklar, 1 (1), 17.
  11. ^ De Filippo, Gianpaolo; Rendina, Domenico; Rocco, Vincenzo; Esposito, Teresa; Gianfrancesco, Fernando; Strazzullo, Pasquale (2013). "25 aylık İtalyan kız çocuğunda AMN'deki homozigot mutasyonun neden olduğu Imerslund-Grasbeck sendromu". İtalyan Pediatri Dergisi. 39 (1): 58. doi:10.1186/1824-7288-39-58. PMC  3848621. PMID  24044590.
  12. ^ "Olga Imerslund adını kim verdi"

Kaynaklar

  • Tanner, S. M .; Li, Z .; Bisson, R .; Acar, C .; Öner, C .; Öner, R .; Çetin, M .; Abdelaal, M. A .; İsmail, E. A .; Lissens, W .; Krahe, R .; Broch, H .; Gräsbeck, R .; De la Chapella, A. (2004). "B12 vitamininin genetik olarak heterojen seçici bağırsak emilim bozukluğu: kurucu etkileri, akrabalık ve yüksek klinik farkındalık İskandinavya ve Orta Doğu'daki kümelenmeleri açıklıyor". İnsan Mutasyonu. 23 (4): 327–333. doi:10.1002 / humu.20014. PMID  15024727. S2CID  2486499.CS1 bakimi: ref = harv (bağlantı)

Dış bağlantılar

Sınıflandırma
Dış kaynaklar