Estetrol - Estetrol

Bu makale bir hormon olarak estetrol hakkındadır. İlaç olarak kullanımı için bkz. Estetrol (ilaç).
Estetrol
Estetrolün iskelet formülü
Estetrol molekülünün top ve çubuk modeli
İsimler
IUPAC adı
(8R,9S,13S,14S,15R,16R,17R) -13-metil-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dekahidrosiklopenta [a] fenantren-3,15,16,17-tetrol
Diğer isimler
Oestetrol; E 4; 15a-Hidroksiestriol; Estra-1,3,5 (10) -trien-3,15α, 16α, 17β-tetrol
Tanımlayıcılar
3 boyutlu model (JSmol )
ChEBI
KEGG
PubChem Müşteri Kimliği
UNII
Özellikleri
C18H24Ö4
Molar kütle304,386 g / mol
1.38 mg / mL
Aksi belirtilmedikçe, veriler kendi içlerindeki malzemeler için verilmiştir. standart durum (25 ° C'de [77 ° F], 100 kPa).
Bilgi kutusu referansları

Estetrol (E 4) veya estetrol, zayıf estrojen steroid hormon, yalnızca tespit edilebilir seviyelerde bulunan gebelik insanlarda.[1][2] Yalnızca tarafından üretilir cenin karaciğer.[1] Estetrol yakından ilişkilidir estriol (E3), aynı zamanda sadece hamilelik sırasında yüksek miktarlarda bulunan zayıf bir östrojendir.[1][2] İle birlikte estradiol (E2), estron (E1) ve E3, estetrol (E4) sadece hamilelik sırasında olmasına rağmen vücutta önemli bir östrojendir.[1]

Doğal bir hormon olarak rolüne ek olarak, estetrol bir ilaç olarak kullanılmak üzere klinik geliştirme aşamasındadır. ilaç tedavisi örneğin hormonal kontrasepsiyonda (drospirenon ile kombinasyon halinde) ve menopozal hormon tedavisi; Bir ilaç olarak estetrol hakkında bilgi için bkz. estetrol (ilaç) makale.

Biyolojik fonksiyon

Estetrol bir estrojen ve sahip östrojenik çeşitli etkiler Dokular.[1] Estetrol, nükleer Östrojen Reseptörü (ERα) ile diğer östrojenlerle aynı ve Seçici Östrojen Reseptör Modülatörleri (SERM'ler) ile gözlemlenenden farklı bir şekilde etkileşime girer.[3][4] Şimdiye kadar estetrolün fizyolojik işlevi bilinmemektedir. Estetrolün fetal iyilik hali için bir belirteç olarak olası kullanımı oldukça kapsamlı bir şekilde çalışılmıştır. Bununla birlikte, gebelik sırasında maternal estetrol plazma düzeylerinin bireyler arası ve bireyler arası büyük varyasyonu nedeniyle, bunun uygulanabilir olmadığı görülmüştür.[5][6][7][8][9]

Biyolojik aktivite

Estetrol bir agonist of östrojen reseptörleri (ER'ler) ve dolayısıyla bir estrojen.[10][11] Ilımlı yakınlık için ERα ve ERβ, K ileben sırasıyla 4.9 nM ve 19 nM değerleri.[10][12] Bu nedenle, estetrol, ERp'ye göre ERa için 4 ila 5 kat tercihe sahiptir.[10][12] Östrojen, estradiol ve hem estetrol hem de ilgili östrojene göre ER'ler için düşük afiniteye sahiptir. estriol estradiole benzer etkiler yaratmak için estradiolden önemli ölçüde daha yüksek konsantrasyonlar gerektirir.[10] Estetrolün ER'ler için afinitesi, estradiolinkinin yaklaşık% 0.3 (sıçan) ila% 6.25'i (insan) arasındadır ve in vivo güç hayvanlarda estradiolün yaklaşık% 2 ila 3'ü kadardır.[10] Estetrol yüksek gösteriyor seçicilik ER'ler için.[10][12]

Sıçanlarda endojen östrojenlerin seçilmiş biyolojik özellikleri
EstrojenER RBA (%)Rahim ağırlığı (%)UterotrofiLH seviyeleri (%)SHBG RBA (%)
Kontrol–100–100–
Estradiol100506 ± 20+++12–19100
Estrone11 ± 8490 ± 22+++?20
Estriol10 ± 4468 ± 30+++8–183
Estetrol0.5 ± 0.2?Etkin değil?1
17α-Estradiol4.2 ± 0.8????
2-Hidroksiestradiol24 ± 7285 ± 8+b31–6128
2-Metoksiestradiol0.05 ± 0.04101Etkin değil?130
4-Hidroksiestradiol45 ± 12????
4-Metoksiestradiol1.3 ± 0.2260++?9
4-Floroestradiola180 ± 43?+++??
2-Hidroksiestron1.9 ± 0.8130 ± 9Etkin değil110–1428
2-Metoksiestron0.01 ± 0.00103 ± 7Etkin değil95–100120
4-Hidroksiestron11 ± 4351++21–5035
4-Metoksiestron0.13 ± 0.04338++65–9212
16α-Hidroksiestron2.8 ± 1.0552 ± 42+++7–24<0.5
2-Hidroksiestriol0.9 ± 0.3302+b??
2-Metoksiestriol0.01 ± 0.00?Etkin değil?4
Notlar: Değerler ortalama ± SD veya aralıktır. ER RBA = Bağıl bağlanma afinitesi -e östrojen reseptörleri sıçanın rahim sitozol. Uterin ağırlığı = Uterin ıslak ağırlığındaki yüzde değişim yumurtalıkları alınmış 1 μg / saat sürekli uygulama ile 72 saat sonra sıçanlar deri altına implante edilmiş ozmotik pompalar. LH seviyeleri = Lüteinleştirici hormon subkütan implant yoluyla 24 ila 72 saat sürekli uygulamadan sonra yumurtalıkları alınmış sıçanların taban çizgisine göre seviyeleri. Dipnotlar: a = Sentetik (yani, değil endojen ). b = 48 saat içinde yükselen atipik uterotrofik etki (estradiolün uterotrofisi doğrusal olarak 72 saate kadar devam eder). Kaynaklar: Şablona bakın.

Biyokimya

Biyosentez

Estetrol, hamilelik sırasında yalnızca cenin karaciğer itibaren estradiol (E2) ve estriol (E3) ikisinden enzimler 15α- ve 16α-hidroksilaz.[13][14][15] Alternatif olarak, estetrol, 15α-hidroksilasyon ile sentezlenir. 16α-hidroksi-DHEA sülfat bir ara adım olarak.[16] Hamileliğin 9. haftasında anne idrarında görülür.[2] Doğumdan sonra yenidoğan karaciğeri, estetrol sentezleme kapasitesini hızla kaybeder çünkü bu iki enzim artık eksprese edilmemektedir.

Estetrol, plasenta yoluyla maternal dolaşıma ulaşır ve hamileliğin dokuz haftasında maternal idrarda tespit edilmiştir.[17][18] Gebeliğin ikinci trimesterinde, gebeliğin sonuna doğru sürekli olarak artan konjuge olmayan estetrol konsantrasyonları yaklaşık 1 ng / mL'ye (> 3 nM) yükselen maternal plazmada yüksek seviyeler bulundu.[1]

Dağıtım

Açısından plazma proteinlerine bağlanma estetrol orta derecede bağlıdır albümin ve bağlı değildir seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG).[19][20]

Metabolizma

Estetrol, CYP P450 enzimleri tarafından faz I metabolizmasına uğramaz.[10] Bu konjuge üzerinden glukuronidasyon ve daha az ölçüde sülfatlaşma ve daha sonra boşaltılmış.[10][21]

Boşaltım

Estetrol boşaltılmış çoğunlukla veya tamamen idrar.[21][10]

Kimya

Ayrıca bakınız: Östrojen listesi
Ana endojen östrojenlerin yapıları
Ana endojen östrojenlerin kimyasal yapıları
Estrone (E1)
Estriol (E3)
Estetrol (E4)
Yukarıdaki görüntü tıklanabilir bağlantılar içeriyor
Not hidroksil (–OH) grupları: estron (E1) bir, estradiol (E2) iki, estriol (E3) üç ve estetrol (E4) dörttür.

15α-hidroksiestriol veya estra-1,3,5 (10) -trien-3,15α, 16α, 17β-tetrol olarak da bilinen estetrol, bir doğal olarak meydana gelen Estran steroid ve türev nın-nin estrin (estratriene).[10][11] Dört var hidroksil grupları, E4 kısaltmasını açıklar.[10][11]

Sentez

Kimyasal sentezler estetrol yayınlandı.[22]

Tarih

Estetrol, 1965 yılında Egon Diczfalusy ve İsveç'in Stockholm kentindeki Karolinska Enstitüsü'ndeki meslektaşları tarafından izole edilerek keşfedildi. idrar hamile kadınların.[10][23]

Referanslar

  1. ^ a b c d e f Holinka CF, Diczfalusy E, Coelingh Bennink HJ (Mayıs 2008). "Estetrol: insan gebeliğinde benzersiz bir steroid". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 110 (1–2): 138–43. doi:10.1016 / j.jsbmb.2008.03.027. PMID  18462934.
  2. ^ a b c Üreme Endokrinolojisi: Fizyoloji, Patofizyoloji ve Klinik Yönetim, 3. baskı, SSC Yen ve RB Jaffe (editörler), s. 936–981, Telif Hakkı Elsevier / Saunders 1991
  3. ^ Abot, Anne; Fontaine, Coralie; Buscato, Mélissa; Solinhac, Romain; Flouriot, Gilles; Fabre, Aurélie; Drougard, Anne; Rajan, Shyamala; Laine, Muriel; Milon, Alain; Muller Isabelle (2014). "Estetrolün uterin ve vasküler etkileri, östrojen reseptörü α modülasyonunun ayırt edici bir profilini, nükleer ve membran aktivasyonunu ayıran ayırdediyor". EMBO Moleküler Tıp. 6 (10): 1328–1346. doi:10.15252 / emmm.201404112. ISSN  1757-4676. PMC  4287935. PMID  25214462.
  4. ^ Foidart, JM; et al. (2019). "Kuzey Amerika Menopoz Derneği'nin 30. Yıllık Toplantısı 25 - 28 Eylül 2019, Chicago, IL". Menopoz. 26 (12): 1445–1481. doi:10.1097 / GME.0000000000001456. ISSN  1530-0374.
  5. ^ J. Heikkilä, T. Luukkainen, Komplike gebeliklerde üriner estriol ve 15a-hidroksiestriol atılımı, Am. J. Obstet. Gynecol. 110 (1971) 509-521.
  6. ^ D. Tulchinsky, F.D. Frigoletto, K.J. Ryan, J. Fishman, Fetal iyilik halinin bir indeksi olarak plazma estetrol, J. Clin. Endocrinol. Metab. 40 (1975) 560-567
  7. ^ A.D. Notasyonu, G.E. Tagatz, Konjuge olmayan estriol ve komplike gebeliklerde 15a-hidroksiestriol, Am. J. Obstet. Gynecol. 128 (1977) 747-756.
  8. ^ N. Kundu, M. Grant, Gebelik serumunda 15a-hidroksiestriolün (estetrol) Radioimmunoassay, Steroids 27 (1976) 785-796.
  9. ^ N. Kundu, M. Wachs, G.B. Iverson, L.P. Petersen, Normal ve komplike gebeliklerde serum konjuge olmayan estriol ve estetrolün karşılaştırılması, Obstet. Gynecol. 58 (1981) 276-281.
  10. ^ a b c d e f g h ben j k l Coelingh Bennink HJ, Holinka CF, Diczfalusy E (2008). "Estetrol incelemesi: profil ve potansiyel klinik uygulamalar". İklimsel. 11 Özel Sayı 1: 47–58. doi:10.1080/13697130802073425. PMID  18464023.
  11. ^ a b c Visser M, Coelingh Bennink HJ (Mart 2009). "Estetrol için klinik uygulamalar" (PDF). J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 114 (1–2): 85–9. doi:10.1016 / j.jsbmb.2008.12.013. PMID  19167495.
  12. ^ a b c Visser M, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ (2008). "Estetrolün reseptör bağlanması, ilaç hedefleri ve insan karaciğer hücre metabolizması üzerindeki in vitro etkileri". İklimsel. 11 Özel Sayı 1: 64–8. doi:10.1080/13697130802050340. PMID  18464025.
  13. ^ J. Schwers, G. Eriksson, N. Wiqvist, E. Diczfalusy, 15a-hidroksilasyon: İnsan fetüsü ve yenidoğanda yeni bir östrojen metabolizması yolu, Biochim. Biophys. Açta. 100 (1965) 313-316
  14. ^ J. Schwers, M. Govaerts-Videtsky, N. Wiqvist, E. Diczfalusy, Östron sülfatın tercih edilen insan fetüsü tarafından metabolizması, Açta Endocrinol. 50 (1965) 597-610.
  15. ^ S. Mancuso, G. Benagiano, S. Dell’Acqua, M. Shapiro, N. Wiqvist, E. Diczfalusy, İnsan foeto-plasental birimi, Acta Endocrinol'de C-19 steroidlerinin metabolizması üzerine çalışmalar. 57 (1968) 208-227.
  16. ^ Jerome Frank Strauss; Robert L. Barbieri (2009). Yen ve Jaffe'nin Üreme Endokrinolojisi: Fizyoloji, Patofizyoloji ve Klinik Yönetim. Elsevier Sağlık Bilimleri. s. 262–. ISBN  1-4160-4907-X.
  17. ^ J. Heikkilä, H. Adlercreutz, İdrar 15a-hidroksiestriol ve estriolün belirlenmesi için bir yöntem, J. Steroid Biochem. 1 (1970) 243-253
  18. ^ J. Heikkilä, Normal gebelik sırasında maternal idrarda 15α-hidroksiestriol ve estriol boşaltımı, J. Steroid Biochem. 2 (1971) 83-93.
  19. ^ Visser M, Holinka CF, Coelingh Bennink HJ (2008). "Erken menopoz sonrası kadınlarda eksojen tek doz oral estetrol ilk insan maruziyeti". İklimsel. 11 Özel Sayı 1: 31–40. doi:10.1080/13697130802056511. PMID  18464021.
  20. ^ Hammond GL, Hogeveen KN, Visser M, Coelingh Bennink HJ (2008). "Estetrol, seks hormonu bağlayıcı globulini bağlamaz veya insan HepG2 hücreleri tarafından üretimini artırmaz". İklimsel. 11 Özel Sayı 1: 41–6. doi:10.1080/13697130701851814. PMID  18464022.
  21. ^ a b Mawet M, Maillard C, Klipping C, Zimmerman Y, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ (2015). "Kombine oral kontraseptiflerde estetrolün karaciğer fonksiyonu, lipid metabolizması, kemik ve büyüme endokrin parametreleri üzerinde benzersiz etkileri". Eur J Contracept Reprod Health Care. 20 (6): 463–75. doi:10.3109/13625187.2015.1068934. PMC  4699469. PMID  26212489.
  22. ^ Warmerdam EG, Visser M, Coelingh Bennink HJ, Groen M (2008). "Estetrolün yeni sentez yolu". İklimsel. 11 Özel Sayı 1: 59–63. doi:10.1080/13697130802054078. PMID  18464024.
  23. ^ Hagen AA, Barr M, Diczfalusy E (Haziran 1965). "Erken bebeklik döneminde 17-beta-östradiol-4-14-C'nin metabolizması". Açta Endokrinol. 49: 207–20. doi:10.1530 / acta.0.0490207. PMID  14303250.