CI-966 - CI-966

CI-966
CI-966.svg
Klinik veriler
Rotaları
yönetim		Oral
ATC kodu
  • Yok
Tanımlayıcılar
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
CompTox Kontrol Paneli (EPA)
Kimyasal ve fiziksel veriler
FormülC23H21F6NÖ3
Molar kütle473.415 g · mol−1
3 boyutlu model (JSmol )

CI-966 (geliştirme kodu adı) bir Merkezi sinir sistemi iç karartıcı gibi davranmak GABA geri alım inhibitörü özellikle oldukça güçlü ve seçici engelleyici of GABA taşıyıcı 1 (GAT-1) (IC50 = 0,26 μM),[1] ve dolayısıyla dolaylı ve seçici olmayan GABA reseptörü tam agonist.[2][3] Potansiyel olarak araştırıldı antikonvülsan, anksiyolitik, ve nöroprotektif terapötiktir, ancak şiddetli insidans nedeniyle klinik geliştirme sırasında kesilmiştir. yan etkiler daha yüksek dozlarda ve dolayısıyla asla pazarlanmadı.[2]

İçinde aşama I insan klinik çalışma tedavisi için geliştirme aşamasındayken epilepsi, CI-966 1-10 mg, 25 mg ve 50 mg dozlarında değerlendirildi.[4] 1-10 mg'lık dozlar iyi tolere edilirken, 25 mg'lık doz üretildi hafıza açıkları ve 50 mg dozun "çeşitli şiddetli nörolojik ve psikiyatrik semptomlar" ve "ciddi psikotik uzun süreli (birkaç gün) olumsuz etkiler "ve gösterilen" hafıza açıkları gibi ciddi ters CNS semptomları, miyoklonus ve titreme, tepkisizlik ve müteakip şiddetli psikolojik rahatsızlıklar ".[2][4][5][6][7] psikotomimetik CI-966 tarafından üretilen etkiler bildirildiğine göre " şizofreni "ve" benzerini göster " fenotip etkilerini bloke eden psikotomimetiklerde görülen glutamat -de NMDA reseptörü ",[8][9] ve CI-966'nın psikiyatrik etkilerinin de, mani şizofreniye ek olarak.[4] Bu araştırma bulguları, CI-966'nın klinik gelişiminin kesilmesinden sorumluydu.[2][5][7] Ayrıca bu bulgulara dayanılarak ilaç bir ilaç olarak karakterize edilmiştir. halüsinojen güçlü olana benzer şekilde GABABir reseptör tam agonist muscimol (halüsinojenik bir bileşen Amanita muscaria (sinek agarik) mantarlar).[10]

CI-966'nın aksine, pazarlanan seçici GAT-1 engelleyici (ve analog CI-966) tiagabin çalışıldığı ve kullanıldığı dozajlarda, psikotik reaksiyonlar da dahil olmak üzere, ilki ile aynı yan etkilere yönelik potansiyel olmamasına rağmen çok daha düşük olduğu bulunmuştur.[6] Bu, aşağıdaki farklılıklar nedeniyle olabilir: farmakoloji veya CI-966 ve tiagabin arasındaki etki veya insanlarda incelenen başlangıç ​​CI-966 dozlarının çok yüksek olma olasılığı açıklanabilir.[2][11] Tiagabine ek olarak, pazarlanan antikonvülzan GABA transaminaz (GABA-T) inhibitör (ve dolayısıyla dolaylı ve seçici olmayan bir GABA reseptör agonisti) vigabatrin ayrıca akut psikotik ataklarla ilişkilendirilmiştir, halüsinasyonlar ve diğer psikiyatrik advers reaksiyonlar, daha az yaygın olsa da.[12][13][14]

Ayrıca bakınız

Referanslar

  1. ^ Chikako Tanaka; Norman G. Bowery (6 Aralık 2012). GABA: Reseptörler, Taşıyıcılar ve Metabolizma. Birkhäuser. s. 70–. ISBN  978-3-0348-8990-2.
  2. ^ a b c d e Linda Pullan; Jitendra Patel (13 Kasım 1995). Nöroterapötikler: Ortaya Çıkan Stratejiler. Springer Science & Business Media. s. 93–94, 207–208. ISBN  978-1-59259-466-5.
  3. ^ Yeşil, A. Richard; Hainsworth, Atticus H .; Jackson, David M. (2000). "GABA potansiyeli: akut iskemik inme tedavisi için mantıklı bir farmakolojik yaklaşım". Nörofarmakoloji. 39 (9): 1483–1494. doi:10.1016 / S0028-3908 (99) 00233-6. ISSN  0028-3908. PMID  10854894. S2CID  39073036.
  4. ^ a b c Sedman, Allen J .; Gilmet, Gregory P .; Albert J .; Posvar Edward L. (1990). "Bir GABA alım inhibitörünün ilk insan güvenliği ve tolerans çalışması, Cl-966: GABA'nın şizofreni ve mani patogenezinde bir aracı olarak potansiyel rolü". İlaç Geliştirme Araştırması. 21 (3): 235–242. doi:10.1002 / ddr.430210309. ISSN  0272-4391.
  5. ^ a b Jie Jack Li; E. J. Corey (3 Nisan 2013). İlaç Keşfi: Uygulamalar, Süreçler ve Perspektifler. John Wiley & Sons. s. 262–. ISBN  978-1-118-35446-9.
  6. ^ a b Beyaz, H. S. (2004). "Merkezi Sinir Sistemi Betain / -Aminobütirik Asit Taşıyıcı (mGAT2) için İşlevsel Bir Rolün İlk Gösterimi, mGAT1 ve mGAT2 İnhibitörleri Arasında Sinerjik Antikonvülsan Eylemine Dayalı". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 312 (2): 866–874. doi:10.1124 / jpet.104.068825. ISSN  0022-3565. PMID  15550575. S2CID  30717285.
  7. ^ a b Armer Richard (2000). "Memeli Merkezi Sinir Sistemi Seçici Amino Asit Taşıyıcılarının Önleyicileri". Güncel Tıbbi Kimya. 7 (2): 199–209. doi:10.2174/0929867003375380. ISSN  0929-8673. PMID  10637362.
  8. ^ Jan Egebjerg; Arne Schousboe; Povl Krogsgaard-Larsen (4 Ekim 2001). Glutamat ve GABA Reseptörleri ve Taşıyıcıları: Yapı, İşlev ve Farmakoloji. CRC Basın. sayfa 419–. ISBN  978-0-203-29938-8.
  9. ^ Marino, M.J .; Davis, R.E .; Meltzer, H .; Knutsen, L.J.S .; Williams, M. (2007). "Şizofreni". Kapsamlı Tıbbi Kimya II: 17–44. doi:10.1016 / B0-08-045044-X / 00162-0. ISBN  9780080450445.
  10. ^ Hollister, Leo E. (1990). "Yeni halüsinojen sınıfı: GABA arttırıcı ajanlar". İlaç Geliştirme Araştırması. 21 (3): 253–256. doi:10.1002 / ddr.430210311. ISSN  0272-4391.
  11. ^ Krogsgaard-Larsen, Povl; Frolund, Bente; Frydenvang Karla (2000). "GABA Alım İnhibitörleri. Tasarım, Moleküler Farmakoloji ve Terapötik Yönler". Güncel İlaç Tasarımı. 6 (12): 1193–1209. doi:10.2174/1381612003399608. ISSN  1381-6128. PMID  10903390.
  12. ^ James Willmore, L .; Abelson, Mark B .; Ben-Menachem, Elinor; Pellock, John M .; Donald Shields, W. (2009). "Vigabatrin: 2008 Güncellemesi". Epilepsi. 50 (2): 163–173. doi:10.1111 / j.1528-1167.2008.01988.x. ISSN  0013-9580. PMID  19230067.
  13. ^ Levinson DF, Devinsky O (1999). "Vigabatrin tedavisi sırasında psikiyatrik yan etkiler". Nöroloji. 53 (7): 1503–11. doi:10.1212 / wnl.53.7.1503. PMID  10534259.
  14. ^ Ferrie CD, Robinson RO, Panayiotopoulos CP (1996). "Vigabatrin ile psikotik ve şiddetli davranışsal reaksiyonlar: bir inceleme". Açta Neurol. Scand. 93 (1): 1–8. doi:10.1111 / j.1600-0404.1996.tb00161.x. PMID  8825264. S2CID  40041098.

daha fazla okuma

  • Borden LA, Murali Dhar TG, Smith KE, Weinshank RL, Branchek TA, Gluchowski C (Ekim 1994). "Tiagabine, SK&F 89976-A, CI-966 ve NNC-711, klonlanmış GABA taşıyıcısı GAT-1 için seçicidir". Avrupa Farmakoloji Dergisi. 269 (2): 219–24. doi:10.1016/0922-4106(94)90089-2. PMID  7851497.
  • Phillis JW (Eylül 1995). "Bir GABA alım inhibitörü olan CI-966, gerbilde iskemi kaynaklı nöronal dejenerasyonu antagonize eder". Genel Farmakoloji. 26 (5): 1061–4. doi:10.1016 / 0306-3623 (94) 00270-W. PMID  7557251.
  • Sedman, Allen J .; Gilmet, Gregory P .; Albert J .; Posvar Edward L. (1990). "Bir GABA alım inhibitörünün ilk insan güvenliği ve tolerans çalışması, Cl-966: GABA'nın şizofreni ve mani patogenezinde bir aracı olarak potansiyel rolü". İlaç Geliştirme Araştırması. 21 (3): 235–242. doi:10.1002 / ddr.430210309. ISSN  0272-4391.