Kanserin nötron yakalama tedavisi - Neutron capture therapy of cancer - Wikipedia

Kanserin nötron yakalama tedavisi
Uzmanlıkonkoloji
Bilim nötronlar
Neutron.svg
Vakıflar
Nötron saçılması
Diğer uygulamalar
Altyapı
Nötron tesisleri

Nötron yakalama tedavisi (NCT) primer gibi lokal olarak invaziv kötü huylu tümörleri tedavi etmek için cerrahi olmayan bir tedavi yöntemidir. BEYİn tümörü, tekrarlayan baş ve boyun kanseri ve kutanöz ve ekstrakütanöz melanomlar. İki aşamalı bir prosedürdür: ilkhastaya, aşağıdakileri içeren tümör lokalize edici bir ilaç enjekte edilir. radyoaktif olmayan izotop bor-10 (10B), yüksek bir eğilimi olan ele geçirmek termal nötronlar.[1] Kesiti 10B (3.837 ahırlar ), hidrojen, oksijen ve nitrojen gibi dokularda bulunan diğer elementlerden birçok kez daha büyüktür. İçinde ikinci adım, hasta ile ışınlanır epitermal nötronlar kaynağı bir nükleer reaktör veya bir hızlandırıcıdır. Nötronlar dokuya nüfuz ettikçe enerji kaybettikten sonra, 10B, daha sonra yeterli miktarda alan bitişik hücreleri öldüren yüksek enerjili alfa parçacıkları yayan 10B. NCT ile bugüne kadarki klinik deneyimin tamamı radyoaktif olmayan izotopla ilgilidir. bor-10 ve bu olarak bilinir bor nötron yakalama tedavisi (BNCT).[2] Diğer radyoaktif olmayan izotopların kullanımı, örneğin gadolinyum deneysel çalışmalarla sınırlandırılmıştır ve klinik olarak kullanılmamıştır. BNCT, yüksek dereceli tedavi için geleneksel radyasyon tedavisine alternatif olarak klinik olarak değerlendirilmiştir. gliyomlar, menenjiyomlar ve tekrarlayan, yerel olarak ilerlemiş baş ve boyun kanserleri bölge ve yüzeysel kutanöz ve ekstrakütanöz melanomlar.[2][3]

Bor nötron yakalama tedavisi

Tarih

Nötronun 1932'de Sir James Chadwick tarafından ilk keşfinden sonra, 1935'te H.J. Taylor, boron-10 çekirdeklerinin termal nötronları yakalama eğiliminde olduğunu gösterdi. Bu, boron-11 çekirdeklerinin soyulmuş helyum-4 çekirdeklerine (alfa parçacıkları) ve lityum-7 iyonlarına nükleer fisyonuyla sonuçlanır. 1936'da Philadelphia, Pennsylvania'daki Franklin Enstitüsü'nde bir bilim adamı olan G.L. Locher, bu keşfin terapötik potansiyelini fark etti ve nötron yakalamanın kanseri tedavi etmek için kullanılabileceğini öne sürdü. Massachusetts General Hospital'dan W.H. Sweet, ilk olarak kötü huylu beyin tümörlerini tedavi etme tekniğini ve tüm beyin tümörlerinin en kötü huylu glioblastoma multiforme'ye karşı 1951'de boraks kullanarak BNCT denemesi önerdi.[4] Brookhaven Ulusal Laboratuvarı ile işbirliği içinde bir klinik çalışma başlatıldı[5] Long Island, New York, ABD ve 1954'te Boston'daki Massachusetts Genel Hastanesi'nde.[4]

Dünya çapında bir dizi araştırma grubu, William Sweet ve Ralph Fairchild'in çığır açan ilk çalışmalarını ve özellikle Hiroshi Hatanaka'nın (畠 中 洋) öncü klinik çalışmalarını sürdürdü. Japonya, Amerika Birleşik Devletleri, İsveç, Finlandiya, Çek Cumhuriyeti, Arjantin ve Avrupa Birliği gibi bir dizi ülkede klinik araştırmalar yapılmıştır. Japonya'daki program, bir reaktör nötron kaynağından hızlandırıcılara geçiş yaptı.

Temel prensipler

Nötron yakalama terapisi, terapötik etkisini elde etmek için iki ayrı bileşenden oluşan ikili bir sistemdir. Her bileşen kendi içinde tümorisidal değildir, ancak birleştiklerinde kanser hücreleri için oldukça ölümcül olabilirler.

1) Bor bileşiği (b), kanser hücresi (hücreleri) tarafından seçici olarak emilir. 2) Nötron ışını (n) kanser bölgesine yöneliktir. 3) Bor, nötron emer. 4) Bor, kanser öldürücü radyasyon yayan parçalanır.

BNCT, radyoaktif olmadığında meydana gelen nükleer yakalama ve fisyon reaksiyonlarına dayanmaktadır. bor-10 Doğal elemental borun yaklaşık olarak% 20'sini oluşturan, uyarılmış bor-11'i vermek için uygun enerjiye sahip nötronlarla ışınlanır (11B *). Bu, yüksek enerji üretmek için ani nükleer fisyona girer. alfa parçacıkları (4Çekirdekleri) ve yüksek enerjili lityum-7 (7Li) çekirdekler. Nükleer reaksiyon:

10B + ninci → [11B] * → α + 7Li + 2.31 MeV

Hem alfa parçacıkları hem de lityum çekirdekleri, reaksiyonun hemen yakınında 5-9 aralığında yakın aralıklı iyonizasyonlar üretir.µm, yaklaşık olarak hedef hücrenin çapıdır. Yakalama reaksiyonunun letalitesi, bor içeren hücrelerle sınırlıdır. Bu nedenle BNCT, hem biyolojik hem de fiziksel olarak hedeflenen bir radyasyon terapisi türü olarak kabul edilebilir. BNCT'nin başarısı, yeterli miktarlarda seçici teslimatına bağlıdır. 10B tümöre, çevredeki normal dokularda sadece küçük miktarlarda lokalize.[6] Böylece normal dokular yeterli miktarda bor-10 almamışlarsa nükleer yakalama ve fisyon reaksiyonlarından kurtulabilir. Normal doku toleransı, normal doku hidrojen ve nitrojen ile meydana gelen nükleer yakalama reaksiyonları ile belirlenir.

Çok çeşitli bor taşıyıcı maddeler sentezlenmiştir.[7] Öncelikle Japonya'da kullanılan birincisi, çok yüzlü bir boran anyonudur, sodyum borokaptat veya BSH (Na2B12H11SH) ve ikincisi, bir dihidroksiboril türevidir. fenilalanin olarak anılır boronofenilalanin veya BPA. İkincisi, birçok klinik çalışmada kullanılmıştır. BPA veya BSH'nin intravenöz infüzyonla uygulanmasının ardından, tümör bölgesi, kaynağı özel olarak tasarlanmış nükleer reaktörler olan nötronlarla ışınlanır. Özel tasarlanmış hızlandırıcılar da kullanılmaktadır. 1994 yılına kadar düşük enerjili (<0.5 eV Japonya'da termal nötron ışınları kullanıldı[8] ve Amerika Birleşik Devletleri,[4][5] ancak dokularda sınırlı bir penetrasyon derinliğine sahip olduklarından, daha yüksek enerji (> .5eV <10 keV ) Amerika Birleşik Devletleri'nde klinik deneylerde daha fazla penetrasyon derinliğine sahip olan epitermal nötron ışınları kullanılmıştır,[9][10] Avrupa,[11][12] Japonya,[13][14] Arjantin, Tayvan ve Çin. Teoride, BNCT oldukça seçici bir radyasyon tedavisi komşu normal hücrelere ve dokulara radyasyon hasarına neden olmadan tümör hücrelerini hedefleyebilen. 60–70'e kadar olan dozlargriler (Gy) geleneksel fraksiyone eksternal ışınlı foton radyasyonu için 6-7 haftaya kıyasla bir veya iki uygulamada tümör hücrelerine verilebilir. Bununla birlikte, BNCT'nin etkinliği, nispeten homojen bir hücresel dağılımına bağlıdır. 10B tümörün içinde ve bu hala başarısını sınırlayan ana çözülmemiş sorunlardan biridir.[2]

Radyobiyolojik hususlar

BNCT sırasında tümör ve normal dokulara verilen radyasyon dozları, üç tip doğrudan iyonlaştırıcı radyasyondan kaynaklanan enerji birikiminden kaynaklanmaktadır. doğrusal enerji transferi (LET), iyonlaştırıcı bir parçacığın yolu boyunca enerji kaybı oranıdır:

1. düşük LET Gama ışınları, öncelikle termal nötronların normal doku hidrojen atomları tarafından yakalanmasından kaynaklanır [1H (n, γ)2H];

2. yüksek LET protonlar, hızlı nötronların saçılması ve termal nötronların nitrojen atomları tarafından yakalanmasıyla üretilir [14N (n, p)14C]; ve

3. yüksek LET, daha ağır yüklü alfa parçacıkları (helyumu soydu [4O çekirdekler) ve lityum-7 termal nötron yakalama ve fisyon reaksiyonlarının ürünleri olarak salınan iyonlar 10B [10B (n, α)7Li].

Hem tümör hem de çevreleyen normal dokular, ideal bir epitermal nötron ışınıyla bile radyasyon alanında mevcut olduğundan, hem yüksek hem de düşük LET radyasyonundan oluşan kaçınılmaz, spesifik olmayan bir arka plan dozu olacaktır. Bununla birlikte, daha yüksek bir konsantrasyon 10Tümördeki B, BNCT'deki terapötik kazanımın temeli olan, bitişik normal dokulardan daha yüksek bir toplam doz almasıyla sonuçlanacaktır.[15] Herhangi bir dokuya verilen Gy cinsinden toplam radyasyon dozu, foton eşdeğeri birimler olarak, yüksek LET doz bileşenlerinin her birinin toplamı ağırlıklandırma faktörleri (Gyw), bu bileşenlerin her birinin artan radyobiyolojik etkinliğine bağlıdır.

Klinik dozimetri

Epitermal nötron ışını ile kombinasyon halinde boronofenilalanin (BPA) kullanılarak, yüksek dereceli gliomalı hastalarda yapılan daha yakın tarihli tüm klinik çalışmalarda biyolojik ağırlık faktörleri kullanılmıştır. 10B (n, α)7Kafa derisine radyasyon dozunun Li bileşeni, 1.5: 1'lik bir kan: kafa derisi bor konsantrasyonu oranı ve BPA için bir bileşik biyolojik etkinlik (CBE) faktörü varsayılarak, BNCT sırasında kanda ölçülen bor konsantrasyonuna dayanmaktadır. 2.5 derisi. Bir göreceli biyolojik etkinlik (RBE) veya CBE faktörü 3.2, alfa parçacıkları gibi ışının yüksek LET bileşenleri için tüm dokularda kullanılmıştır. RBE faktörü, farklı iyonlaştırıcı radyasyon türlerinin biyolojik etkililiğini karşılaştırmak için kullanılır. Yüksek LET bileşenleri, normal doku nitrojeni ile yakalama reaksiyonundan kaynaklanan protonları ve hızlı nötronların hidrojen ile çarpışmasından kaynaklanan geri tepme protonlarını içerir.[15] Tahmin için deneysel olarak türetilmiş değerleri kullanmak için, insanlarda bor taşıyıcı maddenin doku dağılımının deneysel hayvan modelindekine benzer olması gerektiği vurgulanmalıdır. radyasyon klinik radyasyonlar için dozlar.[15][16] Hesaplamalı dozimetri ile ilgili daha ayrıntılı bilgi için ve tedavi planlaması, ilgilenen okuyuculara bu konuyla ilgili kapsamlı bir incelemeye yönlendirilir.[17]

Bor dağıtım ajanları

BNCT için bor dağıtım ajanlarının geliştirilmesi 1960'ların başında başladı ve devam eden ve zor bir iştir. Bir dizi bor-10 BNCT'de potansiyel kullanım için hazırlanmış taşıyıcı ajanları içeren.[7][18][19] Başarılı bir bor dağıtım acentesi için en önemli gereksinimler şunlardır:

  • düşük sistemik toksisite ve normal doku alımı ile birlikte yüksek tümör alımı ve aynı zamanda yüksek tümör: beyne (T: Br) ve tümör: kana (T: Bl) konsantrasyon oranları (> 3–4: 1);
  • ~ 20 µg aralığında tümör konsantrasyonları 10B / g tümör;
  • BNCT sırasında kan ve normal dokulardan hızlı klirens ve tümörde kalıcılık.

Ancak 2019 itibariyle hiçbir bor dağıtım acentesi bu kriterlerin tamamını karşılamamaktadır. Yeni kimyasal sentetik tekniklerin geliştirilmesi ve etkili bir ajan için gerekli olan biyolojik ve biyokimyasal gereklilikler ve bunların verilme modları hakkında artan bilgilerle birlikte, çok çeşitli yeni bor ajanları ortaya çıkmıştır (Tablo 1'deki örneklere bakınız), klinik olarak boronofenilalanin (BPA) ve sodyum borokaptat (BSH) kullanılmıştır.[2]

Tablo 1. Yeni düşük ve yüksek moleküler ağırlıklı bor dağıtım ajanlarının örnekleria,b
Borik asitBorlanmış doğal olmayan amino asitler
Bor nitrür nanotüplerBorlanmış VEGF
Bor içeren immünolipozomlar ve lipozomlarKarboranil nükleositler
Bor içeren LipiodolKarboranil porfirinler
Bor içeren nanopartiküllerKarboranil timidin analogları
Borlanmış ko-polimerlerDecaborone (GB10)
Borlanmış siklik peptitlerÇift işlenmiş küme lipitleri ve kolesterol türevleri
Borlanmış DNAc intercalatorsDodecahydro-kapalı-on-iki-işlenmiş kümeler
Borlanmış EGF ve anti-EGFR MoAb'lerDoğrusal ve döngüsel peptitler
Borlanmış poliaminlerPolianyonik polimerler
Borlanmış porfirinlerTransferrin-polietilen glikol lipozomlar
Borlanmış şekerler

aUygulama ajanları, BNCT için potansiyel faydalarını gösteren herhangi bir sırada listelenmemiştir. Bu ajanların hiçbiri klinik olarak değerlendirilmemiştir.
bGüncelleme için Barth, RF, Mi, P. ve Yang, W., Kanserin nötron yakalama tedavisi için bor iletim ajanları, Cancer Communications, 38:35 (doi: 10.1186 / s40880-018-0299-7), 2018'e bakın. gözden geçirmek.
cBu tabloda kullanılan kısaltmalar şu şekilde tanımlanmıştır: BNCT, bor nötron yakalama tedavisi; DNA, deoksiribonükleik asit; EGF, epidermal büyüme faktörü; EGFR, epidermal büyüme faktörü reseptörü; MoAb'ler, monoklonal antikorlar; VEGF, vasküler endotelyal büyüme faktörü.

Bor iletim ajanlarının geliştirilmesindeki en büyük zorluk, minimum radyasyonla tümör bölgesinde terapötik radyasyon dozları üretmeye yeterli bor konsantrasyonlarına (20-50 µg / g tümör) ulaşmak için seçici tümör hedeflemesi gerekliliğidir. normal dokulara. Normal hücrelerin mevcudiyetinde beyin tümörü (glioma) hücrelerinin seçici olarak yok edilmesi, vücudun diğer bölgelerindeki habisliklere kıyasla daha da büyük bir meydan okumayı temsil eder, çünkü habis gliomalar, normal beyne oldukça sızmaktadır, histolojik olarak çeşitli ve genomik profillerinde heterojendir. Prensip olarak NCT, komşu normal hücreleri korurken tümör hücrelerine seçici olarak öldürücü dozlarda radyasyon verebilen bir radyasyon terapisidir.[4]

Gadolinyum nötron yakalama tedavisi (Gd NCT)

Şunların olası kullanımına da ilgi olmuştur. gadolinyum-157 (157Gd) NCT için bir yakalama aracısı olarak aşağıdaki nedenlerden dolayı:[20] İlkve en önemlisi, 254.000'lik çok yüksek nötron yakalama kesiti olmuştur. ahırlar. İkinciGd-DTPA (gadopentetate dimeglumine Magnevist®) gibi gadolinyum bileşikleri, rutin olarak kontrast maddeler olarak kullanılmıştır. manyetik rezonans görüntüleme Beyin tümörlerinin (MRI) ve doku kültüründe beyin tümörü hücrelerinin yüksek alımını göstermiştir (laboratuvar ortamında).[21] Üçüncü, gama ışınları ve iç dönüşüm ve Auger elektronları, 157Gd (n, γ)158Gd yakalama reaksiyonu (157Gd + ninci (0.025eV) → [158Gd] → 158Gd + γ + 7.94 MeV). Gama ışınlarının daha uzun yol uzunluklarına sahip olmasına rağmen, alfa parçacıklarına kıyasla büyüklük dereceleri daha büyük penetrasyon derinliklerine sahip olsa da, diğer radyasyon ürünleri (dahili dönüşüm ve Auger elektronları ) yaklaşık bir hücre çapında yol uzunluklarına sahiptir ve doğrudan zarar verebilir. DNA. Bu nedenle, DNA hasarı üretimi için son derece avantajlı olacaktır. 157Gd, hücre çekirdeği içinde lokalize edildi. Bununla birlikte, gadolinyumun biyolojik olarak aktif moleküllere dahil edilmesi olasılığı çok sınırlıdır ve Gd NCT için yalnızca az sayıda potansiyel salım ajanı değerlendirilmiştir.[22][23] Deney hayvanlarında sentezlenen ve değerlendirilen bor içeren bileşikler (Tablo 1) ile karşılaştırıldığında, deney hayvanlarında nispeten az sayıda çalışma yapılmıştır (Tablo 1).in vivo). olmasına rağmen laboratuvar ortamında etkinlik Gd taşıyıcı ajan olarak Gd içeren MRI kontrast ajanı Magnevist® kullanılarak gösterilmiştir,[24] deneysel hayvan tümör modellerinde Gd NCT'nin etkinliğini gösteren çok az çalışma vardır,[23][25] ve literatürdeki atıfların eksikliğinin kanıtladığı gibi, Gd NCT 2019 itibariyle insanlarda klinik olarak kullanılmamıştır.

Nötron kaynakları

Nükleer reaktörler

NCT için nötron kaynakları aşağıdakilerle sınırlandırılmıştır: nükleer reaktörler.[26] Reaktörden türetilen nötronlar enerjilerine göre termal (En <0,5 eV), epitermal (0,5 eV n <10 keV) veya hızlı (En > 10 keV). Termal nötronlar, genellikle BNCT için en önemlisidir, çünkü genellikle 10B (n, α)7Li yakalama reaksiyonu. Ancak, sınırlı bir penetrasyon derinliğine sahip oldukları için, dokulara nüfuz ettikçe enerji kaybeden ve termal aralığa giren epitermal nötronlar, melanom gibi deri tümörleri dışında klinik tedavide kullanılmamaktadır.

Çok iyi nötron ışını kalitesine sahip bir dizi nükleer reaktör geliştirilmiş ve klinik olarak kullanılmıştır. Bunlar şunları içerir:

  1. Kyoto Üniversitesi Araştırma Reaktörü Enstitüsü (KURRI), Kumatori, Japonya;
  2. Massachusetts Teknoloji Enstitüsü Araştırma Reaktörü (MITR);
  3. VTT Teknik Araştırma Merkezi, Espoo, Finlandiya'daki FiR1 (Triga Mk II) araştırma reaktörü;
  4. Bariloche, Arjantin'deki RA-6 CNEA reaktörü;
  5. Hollanda, Petten'deki Yüksek Akılı Reaktör (HFR); ve
  6. Tsing Hua Açık Havuz Reaktörü (THOR), Ulusal Tsing Hua Üniversitesi, Hsinchu, Tayvan.
  7. JRR-4 Japonya Atom Enerjisi Ajansı, Tokai, JAPONYA

BNCT için kullanılmamasına rağmen, MITR'deki nötron ışınlama tesisi, bir radyasyon alanını teorik olarak maksimum normal doku dozuna yakın bir şekilde 10-15 dakikada tamamlama kabiliyeti ile NCT için epitermal ışınlarda son teknolojiyi temsil ediyordu. . 1999'dan beri hastaları tedavi eden Finlandiya FiR1 araştırma reaktöründeki (Triga Mk II) BNCT tesisinin işletimi, biri finansal olmak üzere çeşitli nedenlerle 2012'de sona erdirildi.[27] Finlandiya'daki gelecekteki klinik çalışmalarda, Amerika Birleşik Devletleri'nde Neutron Therapeutics, Danvers, Massachusetts tarafından tasarlanan ve üretilen bir hızlandırıcı nötron kaynağından yararlanacağı tahmin edilmektedir. Son olarak, düşük güçlü "hastane içi" kompakt bir nükleer reaktör tasarlandı ve Çin, Pekin'de inşa edildi ve şu anda sadece kütanöz melanomlu az sayıda hastayı tedavi etmek için kullanıldı.[28][29]

Hızlandırıcılar

Daha fazla bilgi: Nötron kaynağı

Hızlandırıcılar aynı zamanda epitermal nötronları üretmek için de kullanılabilir ve bazı ülkelerde hızlandırıcı tabanlı nötron kaynakları (ABNS) geliştirilmektedir. [30][31][32][33] ABNS için, daha umut verici nükleer reaksiyonlardan biri, 7Yüksek enerjili protonlu Li hedefi. 1990'ların başlarında Birleşik Krallık'taki Birmingham Üniversitesi'nde kalın bir lityum katı hedef kullanan deneysel bir BNCT tesisi geliştirildi, ancak bugüne kadar bu tesiste hiçbir klinik veya deneysel hayvan araştırması yapılmadı. akım Dinamitron hızlandırıcı orijinal olarak Radiation Dynamics tarafından sağlanmıştır.

Sumitomo Heavy Industries (SHI) tarafından siklotron bazlı bir nötron kaynağı (C-BENS) geliştirilmiştir.[34] Japonya, Kumatori'deki Kyoto Üniversitesi Parçacık Radyasyon Onkolojisi Araştırma Merkezine kurulmuştur. İkincisi, Japonya'daki Tsukuba Üniversitesi'nde kullanılmak üzere Mitsubishi Heavy Industrial ve Toshiba ile High Energy Accelerator Organization (KEK) tarafından inşa edildi. Üçüncüsü, Tokyo'da kullanılmak üzere Hitachi ile CICS tarafından üretiliyor. SHI tarafından üretilen dördüncü bir hızlandırıcı, Japonya'daki Fukushima vilayetindeki Güney Tohoku BNCT Araştırma Merkezinde bulunmaktadır ve tekrarlayan beyin tümörleri ile baş ve boyun kanserinin BNCT'si için bir Faz II klinik denemesinde kullanılmaktadır. Son olarak, 2019 İlkbaharından itibaren Finlandiya'daki Helsinki Üniversite Hastanesine yerleştirilen beşincisi.[35] Bu hızlandırıcı, Neutron Therapeutics tarafından Danvers, Massachusetts'te tasarlanmış ve üretilmiştir ve klinik kullanımın 2019'un ikinci yarısında başlaması beklenmektedir. Bu ABNS'nin geçmişte kullanılan BNCT ile nasıl karşılaştırıldığını belirlemek önemli olacaktır. nötron kaynağı olarak nükleer reaktörler.[35]

Beyin tümörleri için BNCT'nin klinik çalışmaları

ABD ve Japonya'da erken çalışmalar

1950'lere kadar ilk klinik deneyler, New York'taki Brookhaven Ulusal Laboratuvarı'nda (BNL) Farr tarafından başlatılmadı.[5] ve Massachusetts Teknoloji Enstitüsü (MIT) nükleer reaktörünü (MITR) kullanarak Massachusetts General Hospital'da (MGH) Sweet ve Brownell tarafından[36] ve bor dağıtım maddesi olarak birkaç farklı düşük moleküler ağırlıklı bor bileşiği. Bununla birlikte, bu çalışmaların sonuçları hayal kırıklığı yarattı ve 1990'lara kadar Amerika Birleşik Devletleri'nde başka klinik araştırma yapılmadı.

MGH'deki Sweet'in laboratuvarındaki iki yıllık Fulbright bursunun ardından, klinik çalışmalar 1967'de Japonya'da Hiroshi Hatanaka tarafından başlatıldı. Dokuya nüfuz etme özellikleri düşük olan düşük enerjili bir termal nötron ışını ve sodyum borokaptat (BSH) kullandı. MGH'de Albert Soloway tarafından bor dağıtım ajanı olarak değerlendirilen bor taşıyıcı ajan.[37] Hatanaka'nın prosedüründe,[38] tümörün olabildiğince fazlası cerrahi olarak çıkarıldı ("küçültme") ve daha sonra bir süre sonra, BSH, genellikle intra-arteriyel olarak ancak daha sonra intravenöz olarak yavaş bir infüzyonla uygulandı. On iki ila 14 saat sonra BNCT, düşük enerjili termal nötron ışınları kullanılarak birkaç farklı nükleer reaktörün birinde veya diğerinde gerçekleştirildi. Termal nötron ışınlarının zayıf doku penetrasyon özellikleri, ilk olarak Sweet ve arkadaşları tarafından kullanılan bir prosedür olan, maruz kalan beyni doğrudan ışınlamak için cildi yansıtmayı ve bir kemik kanadı kaldırmayı gerektirdi.

Yaklaşık 200'den fazla hasta Hatanaka ve daha sonra ortağı Nakagawa tarafından tedavi edildi.[8] Hasta popülasyonunun heterojenliği nedeniyle, tümörün mikroskobik teşhisi ve derece, büyüklük ve hastaların normal günlük aktivitelerini gerçekleştirme yeteneği (Karnofsky performans durumu ), terapötik etkililik hakkında kesin sonuçlara varmak mümkün değildi. Bununla birlikte, hayatta kalma verileri, o sırada standart terapi ile elde edilenlerden daha kötü değildi ve uzun süreli hayatta kalan birkaç hasta vardı ve büyük olasılıkla beyin tümörlerinden kurtulmuşlardı.[8]

ABD ve Japonya'da ek klinik çalışmalar

Beyin tümörü olan hastaların BNCT'si, 1990'ların ortasında Amerika Birleşik Devletleri'nde Chanana, Diaz ve Coderre tarafından yeniden başlatıldı.[9] ve Brookhaven Ulusal Laboratuvarı Tıbbi Araştırma Reaktöründeki (BMRR) ve Harvard / Massachusetts Teknoloji Enstitüsü'ndeki (MIT) iş arkadaşları MIT Araştırma Reaktörü (MITR).[10] İlk kez bor dağıtım maddesi olarak BPA kullanıldı ve hastalar, termal nötronlardan daha fazla dokuya nüfuz etme özelliklerine sahip olan koşutlanmış yüksek enerjili epitermal nötron demeti ile ışınlandı. Beth Israel Deaconess Tıp Merkezi / Harvard Tıp Fakültesi ve MIT'de Zamenhof'un başkanlık ettiği bir araştırma grubu, klinik deneyler için bir epitermal nötron ışını kullanan ilk grup oldu. Başlangıçta kutanöz melanomlu hastalar tedavi edildi ve bu, beyin tümörlü hastaları, özellikle beyne metastatik melanom ve primer glioblastomları (GBM'ler) içerecek şekilde genişletildi. Araştırma ekibine, MIT'den Otto Harling ve Boston'daki Beth Israel Deaconess Tıp Merkezi'nden Radyasyon Onkolojisi Uzmanı Paul Busse dahil edildi. Harvard-MIT araştırma grubu tarafından toplam 22 hasta tedavi edildi. Kutanöz melanomlu beş hasta, MIT araştırma reaktöründe (MITR-II) bir epitermal nötron ışını kullanılarak tedavi edildi ve ardından beyin tümörü olan hastalar, orijinal MITR-II ışınından çok daha üstün özelliklere sahip olan MIT reaktöründe yeniden tasarlanmış bir ışın kullanılarak tedavi edildi. ve yakalama aracı olarak BPA. Harvard-MIT'de tedavi edilen vakaların klinik sonuçları Busse tarafından özetlendi.[10] Tedavi iyi tolere edilmesine rağmen, BNCT alan hastaların ortalama hayatta kalma sürelerinde, geleneksel eksternal X ışını alanlara kıyasla anlamlı bir fark yoktu.[10]

Japonya'daki Osaka Tıp Fakültesi'nde Miyatake ve Kawabata[13][14] BPA'yı (500 mg / kg) tek başına veya BSH (100 mg / kg) ile kombinasyon halinde, 2 saatten fazla intravenöz (iv) infüze edilmiş ve ardından Kyoto Üniversitesi Araştırma Reaktör Enstitüsü'nde (KURRI) nötron radyasyonu kullanan kapsamlı klinik çalışmalar yürütmüştür. . Denemelerinin ilkindeki 10 hastanın Ortalama Hayatta Kalma Süresi (MST), bir uzun süreli hayatta kalan (> 5 yıl) ile 15.6 aydı.[14] Deneysel hayvan verilerine dayanarak,[39] Bu, X-ışını ile kombinasyon halinde BNCT'nin tek başına BNCT'ye kıyasla daha fazla hayatta kalma sağladığını gösterdi, Miyatake ve Kawabata, yukarıda tarif edildiği gibi, bir X-ışını desteği ile BNCT'yi birleştirdi.[13] Günlük 2 Gy fraksiyonlara bölünmüş toplam 20-30 Gy doz uygulandı. Bu hasta grubunun MST'si 23.5 aydı ve saç dökülmesi (alopesi) dışında önemli bir toksisite gözlenmedi. Bununla birlikte, büyük bir kısmı küçük hücre varyant glioblastomalara sahip olan bu hastaların önemli bir alt kümesi, tümörlerinde beyin omurilik sıvısı yayılımı geliştirdi.[40] Yamamoto ve arkadaşları tarafından yürütülen başka bir Japon denemesinde, BPA ve BSH, 1 saat boyunca infüze edildi, ardından Japan Research Reactor (JRR) -4 reaktöründe BNCT uygulandı.[41] Hastalar daha sonra BNCT tamamlandıktan sonra bir X-ışını desteği aldı. Genel medyan sağkalım süresi (MeST) 27.1 aydı ve 1 yıllık ve 2 yıllık sağkalım oranları sırasıyla% 87.5 ve 62.5 idi. Miyatake, Kawabata ve Yamamoto'nun raporlarına göre, BNCT'yi bir X-ışını desteği ile birleştirmenin önemli bir terapötik kazanç sağlayabileceği görülüyor. Bununla birlikte, bu kombine tedaviyi tek başına veya kemo- ve immünoterapi dahil diğer yaklaşımlarla kombinasyon halinde optimize etmek ve daha geniş bir hasta popülasyonu kullanarak değerlendirmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.[42]

Finlandiya'da klinik çalışmalar

Heikki Joensuu ve Leena Kankaanranta liderliğindeki bir klinisyen ekibi ve Iro Auterinen ve Hanna Koivunoro liderliğindeki nükleer mühendisler, Helsinki Üniversitesi Merkez Hastanesi ve Finlandiya VTT Teknik Araştırma Merkezi'nde yaklaşık 200'den fazla hastayı tekrarlayan malign gliomalı (glioblastomalar ) ve standart tedavi görmüş, nüksetmiş ve ardından bor iletim maddesi olarak BPA kullanarak rekürrens anında BNCT almış baş ve boyun kanseri.[11][12] Gliomalı hastalarda progresyona kadar geçen medyan süre 3 aydı ve genel MeST 7 aydı. Bu sonuçları nükseden malign gliomalı hastalarda bildirilen diğer sonuçlarla karşılaştırmak zordur, ancak bunlar, rekürren tümörlü hastalarda kurtarma tedavisi olarak BNCT kullanan gelecekteki çalışmalar için bir başlangıç ​​noktasıdır. Mali de dahil olmak üzere çeşitli nedenlerden dolayı,[43] Hizmetten çıkarılması planlanan bu tesiste başka çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, BNCT tedavisi için yeni bir tesis açılacaktır. Meilahti Tower Hastanesi 2019'da Neutron Therapeutics tarafından tasarlanan ve üretilen bir hızlandırıcı kullanılarak. Bu, bir hastanede kullanılmak üzere özel olarak tasarlanmış ilk BNCT hızlandırıcısıdır ve BNCT tedavisi ve klinik çalışmalar burada devam edecektir. Tesiste hem Finlandiyalı hem de yabancı hastaların tedavi edilmesi bekleniyor.[44][45][46]

Tablo 2. Gliomalı hastaların BNCT'si için bir epitermal nötron ışınları kullanan geçmiş BNCT klinik deneyleri *
Reaktör Tesisi *Hasta sayısı ve deneme süresiTeslimat acentesiMedyan hayatta kalma süresi (ay)Referans Numarası.
BMRR, ABD53 (1994–1999)BPA 250–330 mg / kg12.8[9]
MITR, MIT, ABD20 (1996–1999)BPA 250 veya 350 mg / kg11.1[10]
KURRI, Japonya40 (1998–2008)BPA 500 mg / kg23,5 (birincil + X-ışını)[13][14]
JRR4, Japonya15 (1998–2007)BPA 250 mg / kg + BSH 5 g10,8 (tekrarlayan), 27,1 (+ Röntgen)[41]
R2-0, Studsvik Medical AB, İsveç30 (2001–2007)BPA 900 mg / kg17.7 (birincil)[47][48]
FiR1, Finlandiya50 (1999–2012)BPA 290-400 mg / kg11.0 - 21.9 (birincil), 7.0 (tekrarlayan)[11]
HFR, Hollanda26 (1997–2002)BSH 100 mg / kg10.4 – 13.2[49]
* BNCT klinik araştırmalarıyla ilgili daha kapsamlı bir veri derlemesi şu adreste bulunabilir: Radyasyon Onkolojisi 7:146–167, 2012[2]

İsveç'teki klinik çalışmalar

Son olarak, bu bölümü bitirmek için, aşağıdaki, Stenstam, Sköld, Capala ve onların İsveç'teki meslektaşları tarafından BPA ve Studsvik nükleer reaktöründe bir epitermal nötron ışını kullanılarak yürütülen ve daha büyük olan bir klinik araştırmanın kısa bir özetidir. Japonya'da orijinal olarak kullanılan termal ışınlardan daha doku penetrasyon özellikleri. Bu çalışma, uygulanan toplam BPA miktarının artması (900 mg / kg) ve i.v. infüze edilmesi bakımından önceki tüm klinik çalışmalardan önemli ölçüde farklıydı. 6 saatten fazla. Bu, glioma taşıyan farelerde 6 saatlik bir infüzyonu takiben tümör hücrelerine sızarak BPA alımının arttığını gösteren deneysel hayvan çalışmalarına dayanıyordu.[37][47][48][50] BPA'nın daha uzun infüzyon süresi, bu çalışmaya katılan 30 hasta tarafından iyi tolere edilmiştir. Hepsi 2 alanla tedavi edildi ve ortalama tam beyin dozu 3,2-6,1 Gy (ağırlıklı) ve tümör için minimum doz 15,4 ile 54,3 Gy (w) arasındaydı. Sonuçların değerlendirilmesiyle ilgili İsveçli araştırmacılar arasında bazı anlaşmazlıklar oldu. Eksik sağkalım verilerine göre, MeST 14.2 ay olarak bildirildi ve tümör progresyonuna kadar geçen süre 5.8 aydı.[47] Ancak daha dikkatli inceleme[48] Tam sağkalım verilerinin% 50'si MeST'nin 17.7 ay olduğunu ortaya koydu; standart cerrahi tedavi alan hastalar için bildirilen 15.5 ay, ardından radyoterapi (RT) ve ilaç temozolomid (TMZ).[51] Ayrıca, advers olayların sıklığı BNCT'den sonra (% 14), tek başına radyasyon tedavisinden (RT) sonra (% 21) daha düşüktü ve bunların her ikisi de TMZ ile kombinasyon halinde RT'yi takiben görülenlerden daha düşüktü. Daha yüksek BPA dozu ve 6 saatlik bir infüzyon süresi kullanılarak elde edilen bu iyileştirilmiş hayatta kalma verileri başkaları tarafından, tercihen randomize klinik araştırma Beyin tümörlerinin BNCT'sinde, özellikle de bir foton desteği ile birleştirildiğinde, önemli bir ileri adımı temsil edebilir.

Ekstrakraniyal tümörler için BNCT'nin Klinik Çalışmaları

Baş ve boyun kanserleri

Son 15 yıldaki tek ve en önemli klinik ilerleme[52] BNCT'nin, diğer tüm tedavilerde başarısız olan baş ve boyun bölgesinde tekrarlayan tümörleri olan hastaları tedavi etmek için uygulaması olmuştur. Bu çalışmalar ilk olarak Kato ve ark. Japonyada[53][52] ve ardından diğer birkaç Japon grubu ve Finlandiya'daki Kankaanranta, Joensuu, Auterinen, Koivunoro ve iş arkadaşları tarafından takip edildi.[12] Bu çalışmaların tümü, BPA'yı, genellikle tek başına ancak bazen BSH ile kombinasyon halinde bor dağıtım maddesi olarak kullandı. Çeşitli histopatolojik tümör tiplerine sahip çok heterojen bir hasta grubu tedavi edildi, bunların en büyük sayısı nükseden skuamöz hücreli karsinomlara sahipti. Kato vd. ileri tedavi seçeneği bulunmayan çok ilerlemiş kanserli 26 hastadan oluşan bir dizi bildirmiştir.[52] Tek başına BPA + BSH veya BPA, 1 veya 2 saat i.v. infüzyon ve bunu bir epitermal ışın kullanılarak BNCT izledi. Bu seride, 12 vakada tam gerileme, 10 kısmi gerileme ve 3 olguda ilerleme vardı. MST 13.6 aydı ve 6 yıllık sağkalım% 24 idi. Tedaviyle ilgili önemli komplikasyonlar ("olumsuz" olaylar), geçici mukozit, alopesi ve nadiren beyin nekrozu ve osteomiyeliti içerir.

Kankaanranta vd. sonuçlarını, baş ve boyun bölgesinde ameliyat edilemeyen, lokal olarak tekrarlayan skuamöz hücreli karsinomlu 30 hastayı içeren prospektif bir Faz I / II çalışmasında bildirmişlerdir.[12] Hastalar, i.v. olarak uygulanan BPA (400 mg / kg) kullanarak iki veya birkaç durumda bir BNCT tedavisi aldı. 2 saatten fazla, ardından nötron ışınlaması. Değerlendirilen 29 hastadan 13'ü tam, 9'u kısmi remisyon vardı ve genel yanıt oranı% 76 idi. En yaygın yan etki oral mukozit, oral ağrı ve yorgunluktu. Klinik sonuçlara göre BNCT'nin ameliyat edilemeyen, önceden ışınlanmış baş ve boyun kanserli hastaların tedavisinde etkili olduğu sonucuna varıldı. Bazı yanıtlar kalıcıydı ancak ilerleme yaygındı, genellikle daha önce nükseden tümör bölgesinde. Daha önce nötron kaynakları bölümünde belirtildiği gibi, doğrudan dahil olan iki şirketin, VTT ve Boneca'nın ekonomik zorlukları da dahil olmak üzere çeşitli nedenlere dayanarak tüm klinik çalışmalar Finlandiya'da sona ermiştir. Bununla birlikte, Neutron Therapeutics tarafından tasarlanan ve üretilen bir hızlandırıcı nötron kaynağı kullanarak klinik çalışmalara devam etme planları vardır. Son olarak, bir grup Tayvan Ling-Wei Wang ve Taipei Veterans General Hospital'daki meslektaşları liderliğindeki Tsing Hua Açık Havuz Reaktöründe (THOR) yerel olarak tekrarlayan baş ve boyun kanserli 17 hastayı tedavi etti. Ulusal Tsing Hua Üniversitesi.[54] İki yıllık genel sağkalım% 47 ve iki yıllık loko-bölgesel kontrol% 28 idi. Tedavi rejimlerini daha da optimize etmek için daha fazla çalışma devam etmektedir.

Diğer tümör türleri

Melanom ve meme dışı Paget hastalığı

Tedavi edilen diğer ekstrakraniyal tümörler arasında malign melanomlar Başlangıçta Japonya'da merhum Yutaka Mishima ve Kobe Üniversitesi Dermatoloji Bölümü'ndeki klinik ekibi tarafından gerçekleştirildi.[55] BPA ve termal nötron ışını kullanarak. BPA'yı bor taşıyıcı ajan olarak ilk kullanan kişinin Mishima olduğunu ve bunun daha sonra Coderre ve arkadaşlarının deneysel çalışmalarına dayanarak diğer tümör türlerine genişletildiğini belirtmek önemlidir. Brookhaven Ulusal Laboratuvarı'nda.[56] Neredeyse tüm hastalarda lokal kontrol sağlandı ve bazıları melanomlarından tedavi edildi. Baş ve boyun bölgesi melanomu, vulva ve genital bölgedeki meme dışı Paget hastalığı olan hastalar umut verici klinik sonuçlarla tedavi edilmiştir.[57] The first clinical trial of BNCT in Argentina for the treatment of melanomas was performed in October 2003[58] and since then several patients with cutaneous melanomas have been treated as part of a Phase II clinical trial at the RA-6 nuclear reactor in Bariloche. The neutron beam has a mixed thermal-hyperthermal neutron spectrum that can be used to treat superficial tumors.[58] The in-hospital neutron irradiator (IHNI) in Beijing has been used to treat three patients with cutaneous melanomas with a complete response of the primary lesion and no evidence of late radiation injury during a 24+-month follow-up period. The ultimate aim of the group in Beijing is to initiate a multi-institutional randomized clinical trial to evaluate BNCT of melanomas.[28][29]

Kolorektal kanser

Two patients with colon cancer, which had spread to the liver, have been treated by Zonta and his co-workers at the University of Pavia in Italy.[59] The first was treated in 2001 and the second in mid-2003. The patients received an i.v. infusion of BPA, followed by removal of the liver (hepatectomy), which was irradiated outside of the body (extracorporeal BNCT) and then re-transplanted into the patient. The first patient did remarkably well and survived for over 4 years after treatment, but the second died within a month of cardiac complications.[60] Clearly, this is a very challenging approach for the treatment of hepatic metastases, and it is unlikely that it will ever be widely used. Nevertheless, the good clinical results in the first patient established ilkenin kanıtı. Finally, Yanagie and his colleagues at Meiji Pharmaceutical University in Japan have treated several patients with recurrent rectal cancer using BNCT. Although no long-term results have been reported, there was evidence of short-term clinical responses.[61]

Prognoz

BNCT was envisioned to treat brain tumors, recurrent head and neck cancers, and cutaneous and extracutaneous melanomas. Despite decades of research, BNCT is not used in the clinic.

Challenges that need to be addressed include:[32][33][2][3][62][63]

  1. Optimizing the dosing and delivery paradigms and administration of BPA and BSH.
  2. The development of more tumor-selective boron delivery agents for BNCT.
  3. Accurate, real time dosimetry to better estimate the radiation doses delivered to the tumor and normal tissues.
  4. Evaluation of accelerator-based neutron sources as an alternative to nuclear reactors.

Ayrıca bakınız

Referanslar

  1. ^ "The Roles of Radiation, Neutrons, and N-Ray in Medicine". Phoenix | High Flux Neutron Generators. Alındı 13 Haziran 2019.
  2. ^ a b c d e f Barth, R.F.; Vicente, M.G.H.; Harling, O.K.; Kiger, W.S.; Riley, K.J.; Binns, P.J.; Wagner, F.M.; Suzuki, M .; Aihara, T.; Kato, I.; Kawabata, S. (2012). "Current status of boron neutron capture therapy of high grade gliomas and recurrent head and neck cancer". Radiation Oncology. 7: 146. doi:10.1186/1748-717X-7-146. PMC  3583064. PMID  22929110.
  3. ^ a b Moss, R.L. (2014). "Critical review with an optimistic outlook on boron neutron capture therapy (BNCT)". Uygulamalı Radyasyon ve İzotoplar. 88: 2–11. doi:10.1016/j.apradiso.2013.11.109. PMID  24355301.
  4. ^ a b c d Sweet, W.H. (1951). "The uses of nuclear disintegration in the diagnosis and treatment of brain tumor". New England Tıp Dergisi. 245 (23): 875–8. doi:10.1056/NEJM195112062452301. PMID  14882442.
  5. ^ a b c Farr, L.E.; Sweet, W.H.; Robertson, J.S.; Foster, C.G.; Locksley, H.B.; Sutherland, D.L.; Mendelsohn, M.L.; Stickley, E.E. (1954). "Neutron capture therapy with boron in the treatment of glioblastoma multiforme". Amerikan Röntgenoloji Dergisi, Radyum Tedavisi ve Nükleer Tıp. 71 (2): 279–93. PMID  13124616.
  6. ^ Barth, R.F.; Coderre, J.A.; Vicente, M.G.H.; Blue, T.E. (2005). "Boron neutron capture therapy of cancer: Current status and future prospects". Klinik Kanser Araştırmaları. 11 (11): 3987–4002. doi:10.1158/1078-0432.CCR-05-0035. PMID  15930333.
  7. ^ a b Vicente, M.G.H. (2006). "Boron in medicinal chemistry". Tıbbi Kimyada Anti-Kanser Ajanlar. 6 (2): 73. doi:10.2174/187152006776119162.
  8. ^ a b c Nakagawa, Y.; Pooh, K.; Kobayashi, T .; Kageji, T.; Uyama, S.; Matsumura, A.; Kumada, H. (2003). "Clinical review of the Japanese experience with boron neutron capture therapy and a proposed strategy using epithermal neutron beams". Nöro-Onkoloji Dergisi. 62 (1–2): 87–99. doi:10.1023/A:1023234902479. PMID  12749705.
  9. ^ a b c Diaz, A.Z. (2003). "Assessment of the results from the phase I/II boron neutron capture therapy trials at the Brookhaven National Laboratory from a clinician's point of view". Nöro-Onkoloji Dergisi. 62 (1–2): 101–9. doi:10.1023/A:1023245123455. PMID  12749706.
  10. ^ a b c d e Busse, P.M.; Harling, O.K.; Palmer, M.R.; Kiger, W.S.; Kaplan, J .; Kaplan, I.; Chuang, C.F.; Goorley, J.T.; et al. (2003). "A critical examination of the results from the Harvard-MIT NCT program phase I clinical trial of neutron capture therapy for intracranial disease". Nöro-Onkoloji Dergisi. 62 (1–2): 111–21. doi:10.1007/BF02699938. PMID  12749707.
  11. ^ a b c Kankaanranta, L.; Seppälä, T.; Koivunoro, H.; Välimäki, P.; Beule, A.; Collan, J.; Kortesniemi, M.; Uusi-Simola, J.; et al. (2011). "L-Boronophenylalanine-mediated boron neutron capture therapy for malignant glioma progressing after external beam radiation therapy: A Phase I study". International Journal of Radiation Oncology • Biology • Physics. 80 (2): 369–76. doi:10.1016/j.ijrobp.2010.02.031. PMID  21236605.
  12. ^ a b c d Kankaanranta, L.; Seppälä, T.; Koivunoro, H.; Saarilahti, K.; Atula, T.; Collan, J.; Salli, E.; Kortesniemi, M.; et al. (2012). "Boron neutron capture therapy in the treatment of locally recurred head-and-neck cancer: Final analysis of a Phase I/II trial". International Journal of Radiation Oncology • Biology • Physics. 82 (1): e67–75. doi:10.1016/j.ijrobp.2010.09.057. PMID  21300462.
  13. ^ a b c d Kawabata, S.; Miyatake, S.-I.; Kuroiwa, T.; Yokoyama, K .; Doi, A.; Iida, K.; Miyata, S .; Nonoguchi, N.; et al. (2009). "Boron neutron capture therapy for newly diagnosed glioblastoma". Radyasyon Araştırmaları Dergisi. 50 (1): 51–60. Bibcode:2009JRadR..50...51K. doi:10.1269/jrr.08043. PMID  18957828.
  14. ^ a b c d Miyatake, S.-I.; Kawabata, S.; Yokoyama, K .; Kuroiwa, T.; Michiue, H.; Sakurai, Y.; Kumada, H.; Suzuki, M .; et al. (2008). "Survival benefit of boron neutron capture therapy for recurrent malignant gliomas". Nöro-Onkoloji Dergisi. 91 (2): 199–206. doi:10.1007/s11060-008-9699-x. PMID  18813875.
  15. ^ a b c Coderre, J.A.; Morris, G.M. (1999). "The radiation biology of boron neutron capture therapy". Radyasyon Araştırması. 151 (1): 1–18. Bibcode:1999RadR..151....1C. doi:10.2307/3579742. JSTOR  3579742. PMID  9973079.
  16. ^ Ono, Koji (28 March 2016). "An analysis of the structure of the compound biological effectiveness factor". Radyasyon Araştırmaları Dergisi. 57 (S1): i83–i89. Bibcode:2016JRadR..57I..83O. doi:10.1093/jrr/rrw022. PMC  4990111. PMID  27021218.
  17. ^ Nigg, D.W. (2003). "Computational dosimetry and treatment planning considerations for neutron capture therapy". Nöro-Onkoloji Dergisi. 62 (1–2): 75–86. doi:10.1023/A:1023241022546. PMID  12749704.
  18. ^ Soloway, A.H., Tjarks, W., Barnum, B.A., Rong, F-G., Barth, R.F., Codogni, I.M., and Wilson, J.G.: The chemistry of neutron capture therapy. Chemical Rev 98: 1515-1562, 1998.
  19. ^ Barth, R.F.; Mi, P.; Yang, W. (2018). "Boron delivery agents for neutron capture therapy of cancer". Kanser İletişimi. 38 (35): 35. doi:10.1186/s40880-018-0299-7. PMC  6006782. PMID  29914561.
  20. ^ Cerullo, N.; Bufalino, D.; Daquino, G. (2009). "Progress in the use of gadolinium for NCT". Uygulamalı Radyasyon ve İzotoplar. 67 (7–8): S157–60. doi:10.1016/j.apradiso.2009.03.109. PMID  19410468.
  21. ^ Yasui, L.S.; Andorf, C.; Schneider, L.; Kroc, T.; Lennox, A.; Saroja, K.R. (2008). "Gadolinium neutron capture in glioblastoma multiforme cells". Uluslararası Radyasyon Biyolojisi Dergisi. 84 (12): 1130–9. doi:10.1080/09553000802538092. PMID  19061138.
  22. ^ Nemoto, H.; Cai, J .; Nakamura, H .; Fujiwara, M .; Yamamoto, Y. (1999). "The synthesis of a carborane gadolinium–DTPA complex for boron neutron capture therapy". Organometalik Kimya Dergisi. 581 (1–2): 170–5. doi:10.1016/S0022-328X(99)00049-2.
  23. ^ a b Tokumitsu, H.; Hiratsuka, J.; Sakurai, Y.; Kobayashi, T .; Ichikawa, H.; Fukumori, Y. (2000). "Gadolinium neutron-capture therapy using novel gadopentetic acid–chitosan complex nanoparticles: In vivo growth suppression of experimental melanoma solid tumor". Yengeç Mektupları. 150 (2): 177–82. doi:10.1016/S0304-3835(99)00388-2. PMID  10704740.
  24. ^ De Stasio, G.; Rajesh, D.; Ford, J.M.; Daniels, M.J.; Erhardt, R.J.; Frazer, B.H.; Tyliszczak, T.; Gilles, M.K.; et al. (2006). "Motexafin-gadolinium taken up in vitro by at least 90% of glioblastoma cell nuclei". Klinik Kanser Araştırmaları. 12 (1): 206–13. doi:10.1158/1078-0432.CCR-05-0743. PMID  16397044.
  25. ^ Geninatti-Crich, S.; Alberti, D.; Szabo, I.; Deagostino, A.; Toppino, A.; Barge, A.; Ballarini, F.; Bortolussi, S.; et al. (2011). "MRI-guided neutron capture therapy by use of a dual gadolinium/boron agent targeted at tumour cells through upregulated low-density lipoprotein transporters". Kimya. 17 (30): 8479–86. doi:10.1002/chem.201003741. hdl:2318/130944. PMID  21671294.
  26. ^ Harling, O.K. (2009). "Fission reactor based epithermal neutron irradiation facilities for routine clinical application in BNCT—Hatanaka memorial lecture". Uygulamalı Radyasyon ve İzotoplar. 67 (7–8): S7–11. doi:10.1016/j.apradiso.2009.03.095. PMID  19428265.
  27. ^ Koivunoro, H.; Gonzalez, S.; Provenzano, L.; Kankaanranta, L.; Joensuu, H. (28 October 2018). 18th International Congress on Neutron Capture Therapy. Taipei, Taiwan: International Congress on Neutron Capture Therapy. s. 122–124.
  28. ^ a b Zhang, Zizhu; Liu, Tong (2018). "A review of the development of In-Hospital Neutron Irradiator-1 and boron neutron capture therapy clinical research on malignant melanoma". Ther. Radiol. Oncol. 2 (49): 49. doi:10.21037/tro.2018.10.03.
  29. ^ a b Yong, Z.; Song, Z.; Zhou, Y .; Liu, T .; Zhang, Z .; Zhao, Y .; Chen, Y .; Jin, C .; et al. (2016). "Boron neutron capture therapy for malignant melanoma: first clinical case report in China". Çene. J. Cancer Res. 28 (6): 1–7. doi:10.21147/j.issn.1000-9604.2016.06.10. PMC  5242447. PMID  28174492.
  30. ^ Naito, Fujio (2018). "Introduction to accelerators for boron neutron capture therapy". Ther. Radiol. Oncol. 2 (54): 54. doi:10.21037/tro.2018.10.11.
  31. ^ Kiyanagi, Yosshiaki (2018). "Accelerator-based neutron source for boron neutron capture therapy". Ther. Radiol. Oncol. 2 (55): 55. doi:10.21037/tro.2018.10.05.
  32. ^ a b Jalisatgi, S. (ed.). "ICNCT-17 Abstract Book". www.icnct17.org. Alındı 4 Ocak 2017.
  33. ^ a b "18th International Congress on Neutron Capture Therapy Abstract Book". www.icnct18.org. Alındı 17 Nisan 2019.
  34. ^ Mitsumoto T, Yajima S, Tsutsui H, et al. Cyclotron-based neutron source for BNCT (PDF). New Challenges in Neutron Capture Therapy 2010: Proceedings of the 14th International Congress on Neutron Capture Therapy. Buenos Aires. pp. 519–22. Arşivlenen orijinal (PDF) 29 Ekim 2013.
  35. ^ a b "Novel Accelerator-Based BNCT Suite to be Delivered to a Top European Cancer Hospital".
  36. ^ Sweet WH (1983). Practical problems in the past in the use of boron-slow neutron capture therapy in the treatment of glioblastoma multiforme. Proceedings of the First International Symposium on Neutron Capture Therapy. pp. 376–8.
  37. ^ a b Barth, R.F. (2015). "From the laboratory to the clinic: How translational studies in animals have lead [sic] to clinical advances in boron neutron capture therapy". Appl Radiat Isotopes. 106: 22–28. doi:10.1016/j.apradiso.2015.06.016. PMID  26149807.
  38. ^ Hatanaka, H.; Nakagawa, Y. (1994). "Clinical results of long-surviving brain tumor patients who underwent boron neutron capture therapy". International Journal of Radiation Oncology • Biology • Physics. 28 (5): 1061–6. doi:10.1016/0360-3016(94)90479-0. PMID  8175390.
  39. ^ Barth, R.F.; Grecula, J.C.; Yang, W.; Rotaru, J.H.; Nawrocky, M.; Gupta, N.; Albertson, B.J.; Ferketich, A.K.; et al. (2004). "Combination of boron neutron capture therapy and external beam radiotherapy for brain tumors". International Journal of Radiation Oncology • Biology • Physics. 58 (1): 267–77. doi:10.1016/S0360-3016(03)01613-4. PMID  14697448.
  40. ^ Kondo, N.; Barth, R.F.; Miyatake, S.-I.; Kawabata, S.; Suzuki, M .; Ono, K .; Lehman, N.L. (2017). "Cerebrospinal fluid dissemination of high-grade gliomas following boron neutron capture therapy (BNCT) occurs more frequently in the small cell subtype of IDH1R132H mutation-negative glioblastoma". Nöro-Onkoloji Dergisi. 133 (1): 107–18. doi:10.1007/s11060-017-2408-x. PMC  5786264. PMID  28534152.
  41. ^ a b Yamamoto, T .; Nakai, K.; Nariai, T.; Kumada, H.; Okumura, T.; Mizumoto, M .; Tsuboi, K.; Zaboronok, A.; et al. (2011). "The status of Tsukuba BNCT trial: BPA-based boron neutron capture therapy combined with X-ray irradiation". Uygulamalı Radyasyon ve İzotoplar. 69 (12): 1817–8. doi:10.1016/j.apradiso.2011.02.013. PMID  21393005.
  42. ^ Kawabata, S.; Miyatake, S.; Hiramatsu, R.; Hirota, Y.; Miyata, S .; Takekita, Y.; Kuroiwa, T.; Kirihata, M.; Sakurai, Y.; Maruhashi, A.; Ono, K. (2011). "Phase II clinical study of boron neutron capture therapy combined with X-ray radiotherapy/temozolomide in patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme--study design and current status report". Appl. Radiat. Isot. 69 (12): 1796–1799. doi:10.1016/j.apradiso.2011.03.014. PMID  21459588.
  43. ^ Kulvik, M.; Hermans, R.; Linnosmaa, I.; Shalowitz, J. (2015). "An economic model to assess the cost-benefit of BNCT". Appl Radiat Isotopes. 106: 3–9. doi:10.1016/j.apradiso.2015.08.021. PMID  26365901.
  44. ^ "HUS - BNCT-sädehoitolaite HUS:iin ensimmäisenä maailmassa". www.hus.fi (in Finnish and English). Alındı 27 Temmuz 2017.
  45. ^ Kivimäki, Antti (15 September 2016). "Helsingissä testataan mullistavaa syöpähoitoa – nyt ilman ydinreaktoria". Helsingin Sanomat (bitişte). Alındı 27 Temmuz 2017.
  46. ^ "Faculty of Medicine – University of Helsinki". www.med.helsinki.fi. 10 Haziran 2016. Alındı 27 Temmuz 2017.
  47. ^ a b c Henriksson, R.; Capala, J.; Michanek, A.; Lindahl, S.-Å.; Salford, L.G.; Franzén, L.; Blomquist, E.; Westlin, J.-E.; et al. (2008). "Boron neutron capture therapy (BNCT) for glioblastoma multiforme: A phase II study evaluating a prolonged high-dose of boronophenylalanine (BPA)". Radiotherapy and Oncology. 88 (2): 183–91. doi:10.1016/j.radonc.2006.04.015. PMID  18336940.
  48. ^ a b c Sköld, K.; Gorlia, T.; Pellettieri, L.; Giusti, V.; H-Stenstam, B.; Hopewell, J.W. (2010). "Boron neutron capture therapy for newly diagnosed glioblastoma multiforme: An assessment of clinical potential". İngiliz Radyoloji Dergisi. 83 (991): 596–603. doi:10.1259/bjr/56953620. PMC  3473677. PMID  20603410.
  49. ^ Wittig A, Hideghety K, Paquis P, et al. (2002). Sauerwein W, Mass R, Wittig A (eds.). Current clinical results of the EORTC – study 11961. Research and Development in Neutron Capture Therapy Proc. 10. Uluslararası Congress on Neutron Capture Therapy. pp. 1117–22.
  50. ^ Smith, D.R.; Chandra, S.; Barth, R.F.; Yang, W.; Joel, D.D.; Coderre, J. (15 November 2001). "Quantitative imaging and microlocalization of boron-10 in brain tumors and infiltrating tumor cells by SIMS ion microscopy: Relevance to neutron capture therapy" (PDF). Kanser araştırması. 61 (22): 8179–8187. PMID  11719448.
  51. ^ Stupp, R.; Hegi, M.E.; Mason, W.P.; Van Den Bent, M.J.; Taphoorn, M.J.B.; Janzer, R.C.; Ludwin, S.K.; Allgeier, A.; et al. (2009). "Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial". Lancet Onkolojisi. 10 (5): 459–66. doi:10.1016/S1470-2045(09)70025-7. PMID  19269895.
  52. ^ a b c Kato, I.; Fujita, Y.; Maruhashi, A.; Kumada, H.; Ohmae, M.; Kirihata, M.; Imahori, Y.; Suzuki, M .; et al. (2009). "Effectiveness of boron neutron capture therapy for recurrent head and neck malignancies". Uygulamalı Radyasyon ve İzotoplar. 67 (7–8): S37–42. doi:10.1016/j.apradiso.2009.03.103. PMID  19409799.
  53. ^ Kato, I.; Ono, K .; Sakurai, Y.; Ohmae, M.; Maruhashi, A.; Imahori, Y.; Kirihata, M.; Nakazawa, M.; Yura, Y. (2004). "Effectiveness of BNCT for recurrent head and neck malignancies". Appl. Radiat. Isot. 61 (5): 1069–73. doi:10.1016/j.apradiso.2004.05.059. PMID  15308194.
  54. ^ Wang, Ling-Wei; Liu, Yen-Wan Hsueh; Chou, Fong-In; Jiang, Shiang-Huei (2018). "Clinical trials for treating recurrent head and neck cancer with boron neutron capture therapy using the Tsing-Hua Open Pool Reactor". Kanser İletişimi. 38 (37): 37. doi:10.1186/s40880-018-0295-y. PMC  6006853. PMID  29914577.
  55. ^ Mishima, Y. (1996). "Selective thermal neutron capture therapy of cancer cells using their specific metabolic activities—melanoma as prototype". In Mishima, Y. (ed.). Cancer neutron capture therapy. s. 1–26. doi:10.1007/978-1-4757-9567-7_1. ISBN  978-1-4757-9569-1.
  56. ^ Coderre, Jeffrey A.; Joel, Darrel D.; Micca, Peggy L.; Nawrocky, Marta M.; Slatkin, Daniel N. (1 January 1992). "Control of Intracerebral Gliosarcomas in Rats by Boron Neutron Capture Therapy with p-Boronophenylalanine". Radyasyon Araştırması. 129 (3): 290–296. Bibcode:1992RadR..129..290C. doi:10.2307/3578028. JSTOR  3578028.
  57. ^ Hiratsuka, J.; Kamitani, N.; Tanaka, R.; Yoden, E.; Tokiya, R.; Suzuki, M .; Barth, R.F.; Ono, K .; et al. (2018). "Boron neutron capture therapy for vulvar melanoma and genital extramammary Paget's disease, with curative responses". Kanser İletişimi. 38 (1): 38. doi:10.1186/s40880-018-0297-9. PMC  6006671. PMID  29914570.[doğrulama gerekli ]
  58. ^ a b "The BNCT Project at the National Atomic Energy Commission (CNEA)". Comision Nacional de Energia Atomica. Archived from the original on 23 March 2012.CS1 bakımlı: uygun olmayan url (bağlantı)
  59. ^ Zonta, A.; Pinelli, T.; Prati, U.; Roveda, L.; Ferrari, C.; Clerici, A.M.; Zonta, C.; Mazzini, G.; et al. (2009). "Extra-corporeal liver BNCT for the treatment of diffuse metastases: What was learned and what is still to be learned". Uygulamalı Radyasyon ve İzotoplar. 67 (7–8): S67–75. doi:10.1016/j.apradiso.2009.03.087. PMID  19394837.
  60. ^ Zonta, A.; Prati, U.; Roveda, L.; Ferrari, C.; Zonta, S.; Clerici, A.M.; Zonta, C.; Pinelli, T.; et al. (2006). "Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable liver metastases". Journal of Physics: Konferans Serisi. 41 (1): 484–95. Bibcode:2006JPhCS..41..484Z. doi:10.1088/1742-6596/41/1/054.
  61. ^ Yanagie, H., Oyama, K., Hatae, R. et al. Clinical experiences of boron neutron capture therapy to recurrenced rectal cancers. Abstracts 16th Intl' Congress on Neutron Capture Therapy. Helsinki, Finland, June 14–19, 2014
  62. ^ Barth, R.F.; Zhang, Z .; Liu, T. (2018). "A realistic appraisal of boron neutron capture therapy as a cancer treatment modality". Kanser İletişimi. 38 (1): 36. doi:10.1186/s40880-018-0280-5. PMC  6006699. PMID  29914575.
  63. ^ Yu, T.L. (2018). "Prof. Rolf F. Barth: the future of boron neutron capture therapy will depend on the clinical trials of accelerator-based boron neutron capture therapy". Ther. Radiol. Oncol. 2 (58): 58. doi:10.21037/tro.2018.11.03.

Dış bağlantılar