Lipid A - Lipid A

Lipid A'nın kimyasal yapısı E. coli[1]

Lipid A bir lipit bir bileşeni endotoksin sorumlu tutuldu toksisite nın-nin gram negatif bakteriler. Üç bölgenin en içte olanıdır. lipopolisakkarit (LPS), aynı zamanda endotoksin molekül ve onun hidrofobik doğa, LPS'yi dış zara sabitlemesine izin verir.[2] Toksik etkileri zarar verici olabilirken, insan bağışıklık sistemi tarafından lipid A'nın algılanması, gram-negatif enfeksiyona karşı bağışıklık tepkilerinin başlaması ve daha sonra enfeksiyona karşı başarılı bir mücadele için kritik olabilir.[3]

Kimyasal bileşim

Lipid A ikiden oluşur glukozamin (karbonhidrat / şeker) birimleri, bir β (1 → 6) bağlantısında, bağlı asil zincirleri ("yağ asitleri ") ve normalde bir tane içerir fosfat her bir grup karbonhidrat.[1]

Optimal bağışıklığı aktive eden lipid A yapısının 6 asil zinciri içerdiğine inanılmaktadır. Doğrudan glukozamin şekerlerine bağlanan dört açil zinciri, genellikle 10 ila 16 karbon uzunluğunda beta hidroksi asil zincirleridir. Beta hidroksi grubuna genellikle iki ek asil zinciri eklenir. E. coli bir örnek olarak lipid A, tipik olarak şekerlere bağlı dört C14 hidroksi asil zincirine ve beta hidroksi gruplarına bağlı bir C14 ve bir C12'ye sahiptir.[1]

Lipid A için biyosentetik yol E. coli çalışması ile belirlendi Christian R. H. Raetz geçmişte> 32 yıl.[2] Lipid A yapısı ve ökaryotik hücreler üzerindeki etkileri, 1960'larda başlayarak Otto Westfal, Chris Galanos, Ernst T. Rietschel ve Hajime Takahashi grupları tarafından belirlenmiş ve incelenmiştir (Gmeiner, Luederitz, Westphalia. Eur J Biochem 1969 ) (Kamio & Takahashi J Biochem 1971) (Luederitz, Galanos ve diğerleri, J Infect Dis 1973).

Biyosentez

Lipid A sentezinde yer alan enzimler, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Bordetella bronchiseptica, ve Salmonella.[4]

Lipid A'nın UDP-diasilglukozamin öncüsünün sentezi [4]
Lipid IV Sentezia[4]

İmmün yanıtın inhibisyonu ve aktivasyonu

LPS'nin bağışıklık aktive etme yeteneklerinin çoğu, lipid A birimine atfedilebilir. Çok güçlü bir uyarıcıdır. bağışıklık sistemi, aktive eden hücreler (örneğin, monositler veya makrofajlar ) pikogram mililitre başına miktarlar.

Gram negatif bakteriyel enfeksiyon sırasında vücutta yüksek konsantrasyonlarda bulunduğunda, "kontrol dışı" aşırı bağışıklık reaksiyonu ile şok ve ölüme neden olabilir.

Azaltılmış sayıda asil zincirine (örneğin; dört) sahip olan Lipid A, Gram-negatif bakterilerin neden olduğu bağışıklık aktivasyonunun bir inhibitörü olarak hizmet edebilir ve bu inhibitörlerin sentetik versiyonları (Eritoran ) neden olduğu zararlı etkilerin önlenmesi için klinik denemelerde bulundu. gram negatif Bakteriyel enfeksiyonlar. Bununla birlikte, şiddetli sepsisten muzdarip hastalarda görülen etkinlik eksikliği nedeniyle çalışmalar son zamanlarda durdurulmuştur.[5]

Öte yandan, lipid A'nın değiştirilmiş versiyonları, aşılar (adjuvanlar ) etkilerini iyileştirmek için.[6] Monofosforile lipid A (MPL), FDA onaylı bir adjuvandır ve aşağıdakilerden heterojen bir lipid A karışımından oluşur. Salmonella minnesota R595. MPL'de bulunan başlıca lipid A türleri, iki fosfat grubundan biri ve beş asil zincirinden yoksundur. Diğer çalışmalar, bir veya iki asil zincirinin doğal lipid A'dan çıkarılmasının, enflamatuar tepkilerin aktivasyonunu önemli ölçüde azaltabileceğini göstermiştir.[7]

Biyolojik aktivitesi LPS A lipitinin kimyasal yapısına bağlıdır. Öncelikle, TLR4 aktivasyonu için gereklidir doğuştan gelen bağışıklık LPS'nin tanınması üzerine Gram negatif bakteriler. Yeteneği TLR4 /MD-2 sistemin farklı bir lipid A türüne yanıt vermesi klinik olarak önemlidir. Patojenik bakteri tarafından uygun şekilde tanınmasından kaçınmak için lipit A'nın düşük biyolojik aktivitesine sahip LPS kullanabilir. TLR4 / MD-2 kompleksi, ana bilgisayarı söndürüyor bağışıklık tepkisi ve bakteriyel yayılma riskinin arttırılması. Öte yandan, bu tür bir lipit A indükleyemezdi. septik şok duyarlı hastalarda septik komplikasyonları daha yönetilebilir hale getirir. Yine de, çok benzer lipid A türleri arasındaki en küçük yapısal farklılıkların bile, bu türlerin aktivasyonunu nasıl etkileyebileceğini tanımlamak ve anlamak. bağışıklık tepkisi ikincisinin ince ayarı için mekanizma ve immünomodülatör süreçlere yeni anlayışlar sağlayabilir.[8]

Hücreleri aktive etme mekanizması

Lipid A'nın (ve LPS'nin) hücreleri Toll benzeri reseptör 4 (TLR4 ), MD-2 ve CD14 hücre yüzeyinde.[9][10][11] Sonuç olarak, lipit A analoglar sevmek eritoran TLR4 olarak hareket edebilir antagonistler. Gram negatif bakterilerle enfeksiyonlara aşırı enflamatuar yanıtların tedavisi için ilaç olarak geliştirilmektedirler.[12]

Ayrıca bakınız

Referanslar

  1. ^ a b c Raetz, Christian R. H .; Guan, Ziqiang; Ingram, Brian O .; Altı, David A .; Song, Feng; Wang, Xiaoyuan; Zhao, Jinshi (2009). "Yeni biyosentetik yolların keşfi: lipid Bir hikaye". Lipid Araştırma Dergisi. 50 Özel Sayı: S103 – S108. doi:10.1194 / jlr.R800060-JLR200. PMC  2674688. PMID  18974037.
  2. ^ a b Raetz C, Whitfield C (2002). "Lipopolisakkarit endotoksinleri". Annu Rev Biochem. 71 (1): 635–700. doi:10.1146 / annurev.biochem.71.110601.135414. PMC  2569852. PMID  12045108.
  3. ^ Tzeng YL, Datta A, Kolli VK, Carlson RW, Stephens DS (Mayıs 2002). "Neisseria meningitidis'in endotoksini sadece sağlam lipid A'dan oluşur: meningokokal 3-deoksi-D-manno-oktulosonik asit transferazın inaktivasyonu". J. Bakteriyol. 184 (9): 2379–88. doi:10.1128 / JB.184.9.2379-2388.2002. PMC  134985. PMID  11948150.
  4. ^ a b c Kral Jerry D; Kocíncová, Dana; Westman, Erin L; Lam, Joseph S (2009). "Pseudomonas aeruginosa'da lipopolisakkarit biyosentezi". Doğuştan Bağışıklık. 15 (5): 261–312. doi:10.1177/1753425909106436. PMID  19710102.
  5. ^ Opal, Steven M .; Daha sonra Pierre-Francois; Francois, Bruno; Larosa, Steven P .; Angus, Derek C .; Mira, Jean-Paul; Wittebole, Xavier; Dugernier, Thierry; Perrotin, Dominique; Tidswell, Mark; Jauregui, Luis; Krell, Kenneth; Pachl, Ocak; Takahashi, Takeshi; Peckelsen, Claus; Cordasco, Edward; Chang, Chia-Sheng; Oeyen, Sandra; Aikawa, Naoki; Maruyama, Tatsuya; Schein, Roland; Kalil, Andre C .; Van Nuffelen, Marc; Lynn, Melvyn; Rossignol, Daniel P .; Gogate, Jagadish; Roberts, Mary B .; Wheeler, Janice L .; Vincent, Jean-Louis; (2013) için Erişim Çalışma Grubu. "MD2-TLR4 Antagonisti Eritoran'ın Şiddetli Sepsisli Hastalarda Mortalite Üzerindeki Etkisi". JAMA. 309 (11): 1154–62. doi:10.1001 / jama.2013.2194. hdl:1854 / LU-4222072. PMID  23512062.
  6. ^ Coler RN; Bertholet S; Moutaftsi M; Guderian JA; Rüzgarlı HP; et al. (2010). "Bir Aşı Adjuvanı Olarak Sentetik Glukopiranozil Lipid Adjuvan Sisteminin Geliştirilmesi ve Karakterizasyonu". PLoS ONE. 6 (1): e16333. Bibcode:2011PLoSO ... 616333C. doi:10.1371 / journal.pone.0016333. PMC  3027669. PMID  21298114.
  7. ^ Needham, Brittany D .; Carroll, Sean M .; Giles, David K ​​.; Georgiou, George; Whiteley, Marvin; Trent, M. Stephen (2013-01-22). "Endotoksinin kombinatoryal mühendisliği ile doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin modüle edilmesi". Ulusal Bilimler Akademisi Bildiriler Kitabı. 110 (4): 1464–1469. Bibcode:2013PNAS..110.1464N. doi:10.1073 / pnas.1218080110. ISSN  0027-8424. PMC  3557076. PMID  23297218.
  8. ^ Korneev, K; Arbatsky, N; Molinaro, A; Palmigiano, A; Shaikhutdinova, R; Shneider, M; İskele, G; Kondakova, A; Sviriaeva, E; Sturiale, L; Garozzo, D; Kruglov, A; Nedospasov, S; Drutskaya, M; Knirel, Y; Kuprash, D (2015). "Lipid A Asil Gruplarının Burkholderia mallei, Acinetobacter baumannii ve Pseudomonas aeruginosa'nın Patojenik Suşlarından Lipopolisakkaritlerle Murin Toll-Like Reseptör 4'ün Aktivasyonu ile Yapısal İlişkisi". İmmünolojide Sınırlar. 6: 595. doi:10.3389 / fimmu.2015.00595. PMC  4655328. PMID  26635809.
  9. ^ Poltorak, Alexander; O, Xiaolong; Smirnova, Irina; Liu, Mu-Ya; Huffel, Christophe Van; Du, Xin; Birdwell, Dale; Alejos, Erica; Silva, Maria (1998-12-11). "C3H / HeJ ve C57BL / 10ScCr Farelerinde Arızalı LPS Sinyali: Tlr4 Genindeki Mutasyonlar". Bilim. 282 (5396): 2085–2088. Bibcode:1998Sci ... 282.2085P. doi:10.1126 / science.282.5396.2085. ISSN  0036-8075. PMID  9851930.
  10. ^ Park, Beom Seok; Song, Dong Hyun; Kim, Ho Min; Choi, Byong-Seok; Lee, Hayyoung; Lee, Jie-Oh (2009). "TLR4 – MD-2 kompleksi tarafından lipopolisakkarit tanımanın yapısal temeli". Doğa. 458 (7242): 1191–1195. Bibcode:2009Natur.458.1191P. doi:10.1038 / nature07830. PMID  19252480.
  11. ^ Beutler, B .; Poltorak, A. (2001-04-01). "Endotoksin tepkisine giden yegane geçit: LPS nasıl Tlr4 olarak tanımlandı ve doğuştan gelen bağışıklıktaki rolü". İlaç Metabolizması ve Eğilimi. 29 (4 Pt 2): 474–478. ISSN  0090-9556. PMID  11259335.
  12. ^ Tidswell, M; Tillis, W; Larosa, SP; Lynn, M; Wittek, AE; Kao, R; Wheeler, J; Gogate, J; et al. (2010). "Şiddetli sepsisli hastalarda Toll benzeri reseptör 4 antagonisti olan eritoran tetrasodyumun (E5564) Faz 2 denemesi". Kritik Bakım İlaçları. 38 (1): 72–83. doi:10.1097 / CCM.0b013e3181b07b78. PMID  19661804.

Dış bağlantılar