Pumiliotoksin 251D - Pumiliotoxin 251D

Pumiliotoksin 251D
Pumiliotoxin251D.png
İsimler
IUPAC adı
(8R, 8aS) -8-metil-6 - [(2R) -2-metilheksiliden] -1,2,3,5,7,8a-heksahidroindolizine-8-ol
Diğer isimler
Pumiliotoksin 251D
Tanımlayıcılar
3 boyutlu model (JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
KEGG
PubChem Müşteri Kimliği
Özellikleri
C16H29NÖ
Molar kütle251.414 g · mol−1
Tehlikeler
Ana tehlikelerToksik
Aksi belirtilmedikçe, veriler kendi içlerindeki malzemeler için verilmiştir. standart durum (25 ° C'de [77 ° F], 100 kPa).
☒N Doğrulayın (nedir KontrolY☒N ?)
Bilgi kutusu referansları

Pumiliotoksin 251D toksik bir organik bileşiktir. Derisinde bulunur zehirli kurbağalar cinslerden Dendrobatlar, Epipedobatlar, Minyobatlar, ve Filobatlar[1][2] ve cinsin kurbağaları Melanofrnizk.[3] Adı pumiliotoksin ailesi (PTX'ler) ve 251 Dalton'luk moleküler kütlesi. Toksin derideki kesiklerden veya yutulma yoluyla kan dolaşımına girdiğinde,[4] neden olabilir hiperaktivite, konvülsiyonlar, kalp DURMASI ve nihayetinde ölüm. Özellikle zehirlidir eklembacaklılar (örneğin sivrisinekler), düşük (doğal olarak oluşan) konsantrasyonlarda bile.[5]

Kimyasal özellikler

Yapısı

Pumiliotoksin 251D'deki kiral merkezler, bileşiğin birkaç stereoizomerini verebilir. Toksinin yalnızca bir formu doğada mevcuttur ve toksik özelliklere sahiptir.

PTX (+) ve (-). Jpg

İki enantiyomerler pumiliotoksin 251D. Solda toksik olan artı enantiyomer gösterilmektedir. Sağ tarafta toksik olmayan eksi enantiyomer gösterilmektedir.

C-2 'pozisyonundaki ikame edicilerin yan zincir konformasyonu, bileşiğin toksisitesinde önemli bir rol oynar.[6]

Sentez

Pumiliotoxin 251D'nin sentezi oldukça karmaşıktır ve çok sayıda adım içerir.

Sentezin başlangıç ​​materyallerinden biri, L-prolin metil esterin (1) N-Boc türevini içerir. Daha sonra, Wittig tipi bir reaksiyon, ardından tiyonil klorür ve piridin ile dehidrasyon, alken 2 ile sonuçlanır. Alken 2, m-kloroperbenzoik asit (MCPBA) ile epoksidasyona uğradığında, epoksit 3 oluşur. Bu daha sonra bileşik 7'yi vermek üzere dibromoalkenin (6) lityum tuzu ile reaksiyona girer. Bileşik 7'nin korumasının kaldırılmasını takiben siklizasyon ve iyodinasyon, vinil iyodür 8 ile sonuçlanır. Saflaştırmadan sonra bu, pumiliotoksin (+) - 251D (9) hidroklorürünü verir.

Pumiliotoxin (-) - 251D, genel sentezde küçük değişikliklerle benzer şekilde sentezlenebilir.[6]

Birikim

Diğer birçok kurbağa zehiri gibi, pumiliotoxin 251D'nin kaynağı eklembacaklılar.[6][7][8] Kurbağaların diyetleri haşarat Bu toksin içerebilen kurbağa derisinin salgı granüler bezlerinde birikir.[6] Dendrobates cinsinin bazı kurbağa türleri, pumiliotoksin 251D'den beş kat daha toksik olan allopumiliotoxin 267A'da pumiliotoksin 251D'yi dönüştürebilir.[6][9] Enantiomerlerden sadece biri, toksinin bu daha güçlü formuna hidroksile edilebilir.

Yumurta ve iribaşlarda pumiliotoksin 251D eksikliği, toksinin yetişkin kurbağalardan yavrularına geçmediğini doğrulamaktadır.[4] Kurbağa yavruları bu nedenle avcılardan kolayca korunmaz.

Toksisite

Hareket mekanizması

Genel olarak, pumiliotoksinler, pozitif modülatörleri olarak bilinir. voltaj kapılı sodyum kanalları (VGSC'ler, zar proteinleri ). Pumiliotoxin 251D böyle bir zehir değildir. Ancak, Na'nın akışını engeller+ memeli VGSC'lerindeki iyonlar.

Pumiliotoxin 251D, V1 / 2'yi kaydırabilir. Bu, sodyum açık olasılığının yarı maksimal olduğu potansiyeldir. Her memeli VGSC'nin hem sabit durum aktivasyonu hem de inaktivasyon eğrileri daha negatif bir potansiyele kaydırılır.[1]

PTX 251D, böcek VGSC'lerinin V1 / 2'sini memeli VSGC'lerinden bile daha ileri kaydırır. Bu, sivrisinekler gibi böcekler için neden özellikle zehirli olduğunu açıklıyor. Ayrıca, PTX 251D'nin varlığı, K için VGSC'lerin altı kat daha yüksek geçirgenliğine neden olur.+ iyonlar. Bu, sinir sistemindeki hassas sodyum-potasyum dengesini ciddi şekilde bozar.

Pumiliotoxin 251D'nin voltaj kapılı potasyum kanalları (VGPC'ler) akımları oldukça küçüktür. Toksik, potasyum kanalının deaktivasyon kinetiği üzerinde bir etkiye sahiptir. İnaktivasyonunu engeller. Bu etki halen araştırılmaktadır.[1]

PTX 251D ayrıca Ca aktivitesini tamamen inhibe eder2+uyarılmış ATPase.[10] Bu, Ca geri alımının azalmasına neden olur2+ ve dolayısıyla yüksek konsantrasyonda serbest Ca2+ organizmada. Bu, ilgili olabilir güçlendirme ve uzatma nın-nin kas seğirmesi engellemeden kaynaklanıyor.[10]

Mekanizması biyotransformasyon PTX 251D hala bilinmiyor.

Etkileri

Pumiliotoxin, zehirli ok kurbağalarında (cins Dendrobates ve Phyllobates) bulunan bir toksindir. Kalp ve iskelet kasında kas kasılmasına müdahale ederek kalsiyum kanallarını etkiler.

PTX 251D'nin çeşitli etkileri vardır. Farelere ve böceklere (LD50 sırasıyla 10 mg / kg ve 150 ng / larvadır).[1] Bu konvülsiyonlar, sodyum-potasyum dengesinin kontrol edilemeyen bozulmasının sonucudur. nöronlar. Bunun nedeni VGSC'lerin engellenmesidir.

Aynı zamanda kardiyak depresör görevi görür ve kalp durmasına neden olur. Bu, kardiyak VGSC hNav1.5 / β1 üzerindeki olumsuz etkisi ile açıklanabilir.[1]

PTX 251D'nin, konvülsiyonların ortaya çıktığı beyne ne kadar iyi nüfuz ettiğine dair hiçbir şey bilinmemekle birlikte, konvülsiyonların gözlemlenmesi VGPC'lerin inhibisyonu ile açıklanabilir.[1]

Tedavi

PTX 251D zehirlenmesinin semptomatik tedavisi, konvülsiyonların azaltılmasını içerir. karbamazepin. Bu ilaç, etkilenen VGSC'leri hedef alır. Fenobarbital ayrıca etkilenen kişiyle etkileşime girerek olumlu etkiler gösterir CA2+ kanallar. Etkisiz ilaçlar şunları içerir: Diazepam ve dizosilpin.[1]

Referanslar

  1. ^ a b c d e f g Vandendriessche T, Abdel-Mottaleb Y, Maertens C, Cuypers E, Sudau A, Nubbemeyer U, vd. (Mart 2008). "Voltaj kapılı Na + ve K + kanallarının pumiliotoksin 251D ile modülasyonu: eklembacaklılardan ve amfibilerden" ortak girişim "alkaloidi". Toxicon. 51 (3): 334–44. doi:10.1016 / j.toxicon.2007.10.011. PMID  18061227.
  2. ^ Mortari MR, Schwartz EN, Schwartz CA, Pires OR, Santos MM, Bloch C, Sebben A (Mart 2004). "Brezilya dendrobatidae kurbağasından ana alkaloidler Epipedobates flavopictus: pumiliotoxin 251D, histrionicotoxin ve decahydroquinolines". Toxicon. 43 (3): 303–10. doi:10.1016 / j.toxicon.2004.01.001. PMID  15033329.
  3. ^ Mebs D, Maneyro R, Pogoda W (Temmuz 2007). "Uruguay'dan Melanophryniscus türlerinin (Anura, Bufonidae) deri salgılanmasının pumiliotoksin 251D ve hidrokinon içeriği hakkında daha fazla çalışma". Toxicon. 50 (1): 166–9. doi:10.1016 / j.toxicon.2007.02.017. PMID  17433395.
  4. ^ a b "Zehirli Ok Kurbağası - Dünyadaki En Ölümcül Kurbağa". FactsList.net. Alındı 8 Mart 2016.
  5. ^ Weldon PJ, Kramer M, Gordon S, Spande TF, Daly JW (Kasım 2006). "Zehirli kurbağalardan elde edilen yaygın bir pumiliotoksin, sivrisineklere karşı enantioselektif toksisite sergiler". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 103 (47): 17818–21. doi:10.1073 / pnas.0608646103. PMID  17095598.
  6. ^ a b c d e Daly JW, Garraffo HM, Spande TF, Clark VC, Ma J, Ziffer H, Cover JF (Eylül 2003). "Dendrobates cinsinin dendrobatid zehirli kurbağalarında bir enantioselektif pumiliotoksin 7-hidroksilazın kanıtı". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 100 (19): 11092–7. doi:10.1073 / pnas.1834430100. PMID  12960405.
  7. ^ Saporito RA, Garraffo HM, Donnelly MA, Edwards AL, Longino JT, Daly JW (Mayıs 2004). "Formisin karıncaları: Dendrobatid zehirli kurbağaların pumiliotoksin alkaloidleri için bir eklembacaklı kaynağı". Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Bilimler Akademisi Bildirileri. 101 (21): 8045–50. doi:10.1073 / pnas.0402365101. PMID  15128938.
  8. ^ Takada W, Sakata T, Shimano S, Enami Y, Mori N, Nishida R, Kuwahara Y (Ekim 2005). "Dendrobatid kurbağalarda pumiliotoksin kaynağı olarak Scheloribatid akarları". Kimyasal Ekoloji Dergisi. 31 (10): 2403–15. doi:10.1007 / s10886-005-7109-9. PMID  16195851.
  9. ^ "Toksinler". Kurbağaların Dünyası. Alındı 8 Mart 2016.
  10. ^ a b Tamburini R, Albuquerque EX, Daly JW, Kauffman FC (Eylül 1981). "Yeni bir indolizidin alkaloidler, pumiliotoksinler A, B ve 251D sınıfı tarafından sarkoplazmik retikulumdan kalsiyuma bağımlı ATPazın inhibisyonu". Nörokimya Dergisi. 37 (3): 775–80. doi:10.1111 / j.1471-4159.1982.tb12554.x. PMID  6456330.