İdiyopatik hipersomni - Idiopathic hypersomnia - Wikipedia

İdiyopatik hipersomni
UzmanlıkPsikiyatri, Nöroloji

İdiyopatik hipersomni bir nörolojik bozukluk öncelikle aşırı uyku ile karakterize edilen ve gündüzleri aşırı uykulu olma (EDS).[1] Tarihsel olarak nadiren teşhis edilmiştir ve genellikle erken bir aşamada teşhis edilmesi çok zordur; bu genellikle ömür boyu sürecek kronik bir hastalıktır ve genellikle güçten düşürücüdür.[2] İdiyopatik hipersomniye ilişkin çok düşük düzeyde bir kamu bilinci vardır ve bu durum genellikle bundan muzdarip olanlar için damgalanmaya yol açar.[3] Şu anda bir tedavi yoktur, ancak temel olarak birkaç etiket dışı tedavi vardır. FDA - onaylı narkolepsi ilaçları.[4]

Tıp literatüründe, idiyopatik hipersomni ayrıca IH, IHS, birincil hipersomni, merkezi hipersomni veya beyin kaynaklı hipersomni olarak da adlandırılabilir. Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı Dördüncü Baskı (DSM-IV), idiyopatik hipersomniyi şu şekilde tanımlar: EDS olmadan narkolepsi veya diğer uyku bozukluklarının ilişkili özellikleri.[5] Tıbbi sorunların veya uyku kesintilerinin olmadığı durumlarda ortaya çıkar. uyku apnesi, bu ikincil neden olabilir hipersomnia.

Belirti ve bulgular

İdiyopatik hipersomniden muzdarip olanlar, aşağıdaki gibi bazı ortak semptomlara sahip gibi görünüyor[6][7]

Gündüzleri aşırı uykulu olma Bu, gün boyunca sürekli uykululuk hali ve genellikle yeterli ve hatta uzun süreli gece uykusundan sonra gün içinde bile genel bir enerji eksikliği ile karakterizedir. EDS'li kişiler gün içinde tekrar tekrar uyuklamaya mecburdur; Araba kullanırken, işteyken, yemek sırasında veya sohbet sırasında olduğu gibi uygunsuz zamanlarda uyumak için gittikçe güçlenen dürtülerle mücadele etmek.

Uyku ataleti (aynı zamanda uyku sarhoşluğu olarak da bilinir), uyanmakta aşırı güçlük yaşamak ve tekrar uykuya dönmek için kontrol edilemeyen bir istek hissetmekle karakterize edilir.

Bilinç bulanıklığı Dikkatsizlik, düşünce süreci anormallikleri, anlama anormallikleri ve dil anormallikleriyle karakterize edilen (beyin sisi veya zihinsel sis olarak da bilinir). Bu, neredeyse tüm bilişsel görevlerdeki performansı etkileyebilir. Biliş, algılama, hafıza, öğrenme, yürütücü işlevler, dil, yapıcı yetenekler, gönüllü motor kontrol, dikkat ve zihinsel hızı içerir. Hastalar unutkanlıktan, "kafalarının karışmasından" veya "doğru düşünememekten" şikayet edebilirler.[8]

24 saatin üzerinde 9 saat veya daha fazla uyuyan, ancak gece uykusundan veya şekerlemeden uyandıktan sonra tazelenmiş hissetmeyen hastalarla uzun uyku süreleri. Gündüz uykusu genellikle çok uzundur (birkaç saate kadar) ve aynı zamanda tazelenmez.

Bazı çalışmalar, idiyopatik hipersomnili hastalarda diğer semptomların sıklığının arttığını göstermiştir, ancak bu semptomların idiyopatik hipersomniden kaynaklanıp kaynaklanmadığı net değildir.[9][10] Bu semptomlar arasında çarpıntı, sindirim sorunları, vücut ısısını düzenlemede zorluk ve bilişsel sorunlar, özellikle de hafıza, Dikkat, ve konsantrasyon.[10] Anksiyete ve depresyon, idiyopatik hipersomnide, büyük olasılıkla kronik hastalığa bir yanıt olarak sıklıkla artar.[9] 2010 yılında bir vaka serisi, soğuk eller ve ayaklar gibi periferik vasküler semptomların (Raynaud'un tipi fenomen ) idiyopatik hipersomnili kişilerde kontrollere göre daha yaygındı. Sıcaklık regülasyonu ve Raynaud'un tipi semptomlarla ilgili zorluklara ek olarak, otonom disfonksiyon idiyopatik hipersomnide meydana geldiği kaydedildi. Bunlara şunlar dahildir: bayılma olayları (senkop ); ortaya çıktıktan sonra baş dönmesi (ortostatik hipotansiyon ); ve baş ağrıları (muhtemelen göçmen kalitede).[10] Yiyecek istekleri ve iktidarsızlık ayrıca bildirildi.[11] Araştırmacılar, IH'li kişilerin MSA (çoklu sistem atrofisi) ve diyabet gibi diğer şiddetli otonomik başarısızlık durumlarına eşit olarak, son derece yüksek düzeyde otonomik işlev bozukluğu bildirdiklerini buldular.[12]

Nedenleri

Aksine narkolepsi ile katapleksi bilinen bir nedeni olan (otoimmün hipokretin üreten nöronların yok edilmesi), nedeni idiyopatik hipersomni, yakın zamana kadar büyük ölçüde bilinmiyordu, dolayısıyla adı da buradan geliyordu. Bununla birlikte, araştırmacılar, IH ile ilişkili birkaç anormallik tespit ettiler ve bu, daha fazla çalışma ile etiyolojiyi netleştirmeye yardımcı olabilir.[13]

Yıkımı noradrenerjik nöronlar deneysel hayvan çalışmalarında hipersomnia üretti ve adrenerjik nöronların da hipersomniye yol açtığı gösterilmiştir. İdiyopatik hipersomni, aynı zamanda, norepinefrin sistem ve azaltılmış Beyin omurilik sıvısı (CSF) histamin seviyeleri.[14]

Araştırmacılar son zamanlarda anormal bir aşırı duyarlılık buldular GABA (sorumlu başlıca beyin kimyasalı sedasyon ) merkezi hipersomni hastalarının bir alt grubunda, yani: idiyopatik hipersomni, katapleksi olmayan narkolepsi ve uzun süre uyuyanlar. Küçük bir (500-3000 Daltonlar ) doğal olarak oluşan biyoaktif madde (büyük olasılıkla peptid olduğu gibi tripsin -hassas) etkilenen hastaların CSF'sinde. Bu madde, kimyasal yapısının daha fazla tanımlanmasını gerektirmesine rağmen, şu anda bir "somnojen" olarak anılmaktadır çünkü aşırı reaktiviteye neden olduğu gösterilmiştir. GABABir reseptörler Bu da artan sedasyon veya uykuya neden olur. Esasen, bu hastalar kronik olarak bir benzodiazepin (GABA sistemi aracılığıyla etki gösteren ilaç), örneğin Usta veya Xanax Bu ilaçları almasalar bile.[15][16]

Teşhis

İdiyopatik hipersomni hastaları genellikle uzun süre doğru bir teşhis olmaksızın yaşarlar, kendilerini suçlarlar ve işlerini, çalışmalarını ve ilişkilerini sürdürmek için mücadele ederler. İdiyopatik hipersomniyi, özellikle düşük farkındalık nedeniyle erken bir aşamada teşhis etmek, tarihsel olarak zor olmuştur ve bu nedenle, başvuru anında çoğu hasta uzun yıllardır bu hastalığa yakalanmıştır.[2]

Teşhis sürecini daha da karmaşık hale getiren idiyopatik hipersomninin, HLA-DQB1 *0602 genotip narkolepside. Doktorlar, idiyopatik hipersomniyi daha doğru teşhis etmek için bu EDS nedenlerini daha dikkatli bir şekilde dışlayabilir.[11] Bununla birlikte, "hipersomninin diğer spesifik nedenleri varlığında bile, bu etiyolojik faktörlerin EDS şikayetine katkısı dikkatlice değerlendirilmeli ve bu koşulların spesifik tedavileri EDS'yi baskılamadığında, ek idiyopatik hipersomni tanısı düşünülmelidir. . "[17]

EDS'nin şiddeti, sübjektif ölçeklerle ölçülebilir, örneğin Epworth uykululuk ölçeği ve Stanford uykululuk ölçeği (SSS) ve ayrıca nesnel testler gibi aktigrafi, uyanıklık testinin (MWT) sürdürülmesi,[18] çoklu uyku gecikme testi (MSLT) en son araştırma çalışmalarına göre, MSLT'nin etkinliği sorgulanmıştır. "[19][20] Birkaç araştırmacı grubu, başka türlü idiyopatik hipersomniye sahip gibi görünen hastalarda normal MSLT sonuçları bulmuşlardır. Bu nedenle, idiyopatik hipersomniden şüphelenildiğinde, araştırmacılar toplam uyku süresini kaydetmek için standart gece / MSLT çalışmasına 24 saatlik sürekli bir polisomnografi eklemeyi önermektedir.[21]

Narkolepsinin güçlü bir şekilde HLA-DQB1 *0602 genotip,[13] "HLA tiplendirmesinin, idiyopatik hipersomninin pozitif teşhisinde hiçbir faydası yoktur."[11] Bu, "bir artış öneren bazı raporlara rağmen [sic] idiyopatik hipersomni deneklerinde HLA Cw2 ve DRS sıklığı. "[11]

İdiyopatik hipersomni hastalarında, polisomnografi tipik olarak kısa uyku gecikmesi, artmış ortalama yavaş dalga uykusu ve yüksek bir ortalama uyku etkinliği gösterir. "REM uykusunda gecikme ve hafif uyku ve REM uykusu yüzdeleri normal aralıklarla karşılaştırıldığında normaldi."[22] Buna rağmen, bir çalışma, uzun uyku süresi olmayan idiyopatik hipersomnili hastalarda artan uyku parçalanması bulmuş ve bu da birden fazla olası sunumu düşündürmüştür.[23]

Göre ICSD-3 idiyopatik hipersomni tanısı için altı kriter karşılanmalıdır. Birincisi, gündüz uykuya dalma veya en az 3 ay boyunca günlük bazda önlenemez uyku ihtiyacı, ikincisi yetersiz uyku sendromu yokluğu, üçüncüsü katapleksi yokluğu, dördüncüsü diğer hipersomni nedenlerinin yokluğu ve beşinci ve altıncı pozitif MSLT testlerinin varlığı.[24][25][26]

En son ICD 10 Uzun uyku süreli idiyopatik hipersomniyi, gece uzun uyku ve gün içinde aşırı uyku hali ile karakterize, nadir görülen bir uyku bozukluğu olan nörolojik bir bozukluk olarak tanımlar. Görünür sebep yok. Bu bozukluk, işlev görme yeteneğini etkiler. Bu Merkezi sinir sistemi uzun süreli gece uykusu ve gündüz uyuşukluk dönemleri ile karakterizedir. Etkilenen bireyler sabahları uyanmakta güçlük çekerler ve buna bağlı uyku sarhoşluğu, otomatik davranışlar ve hafıza bozuklukları olabilir. Bu durum, gündüz uyku sürelerinin daha uzun olması, katapleksi ile herhangi bir ilişki olmaması ve çoklu uyku gecikmesi başlangıç ​​testinin uykuda başlayan hızlı göz hareketi uykusunu kaydetmemesi nedeniyle narkolepsiden farklıdır.[27]

Yönetim

Altta yatan hastalık mekanizması henüz tam olarak anlaşılmadığından, tedavi çabaları genellikle semptom yönetimine odaklanmıştır. İdiyopatik hipersomni için FDA onaylı ilaç yoktur. Narkolepside kullanılan uyanıklığı artırıcı ilaçlar da yaygın olarak kullanılmaktadır. etiket kapalı idiyopatik hipersomninin gündüz aşırı uyku halini yönetmeye yardımcı olmak için. Bununla birlikte, idiyopatik hipersomni için şu anda kullanılan ilaçlar tatmin edici olmaktan uzaktır. CNS uyarıcıları, idiyopatik hipersomni için narkolepsi için olduklarından daha az etkili olma eğilimindedir ve daha az iyi tolere edilebilir.[21] Metilfenidatın EDS'nin ele alınmasında etkili olduğu gibi farklı semptomları ele almak için farklı ilaçlar kombinasyon halinde uygulanabilir. pemolin beyin sisi ile mücadelede daha etkilidir. Ayrıca, farklı ilaçların, vakada görüldüğü gibi birbirlerinin aktivitesini arttırdığı bilinmektedir. Fluoksetin birlikte alındığında metilfenidatın aktivitesini artıran.

İlaçlara ek olarak, "davranışsal yaklaşımlar ve uyku hijyeni Bu hastalık üzerinde genel olarak çok az olumlu etkiye sahip olmasına rağmen teknikler tavsiye edilmektedir. "[28] "Planlı uykular, hem uzun hem de tazeleyici olmadıkları için faydasızdır."[22]Davranışsal yaklaşımların EDS'yi iyileştirdiği gösterilmemiş olsa da, amaç, CBT'de olduğu gibi (bilişsel davranışçı terapi ), genellikle hastaların olumsuz duygusal tepkilerini azaltmayı öğrenmelerine yardımcı olmaktır (örn. hüsran, öfke, depresyon ) hastalık semptomlarına. Dahası, idiyopatik hipersomni "evliliğin bozulmasına yol açabileceğinden, hastanın eşleri için kapsamlı danışmanlık, onları semptomatoloji ve tedavi seçenekleri hakkında eğitmek kapsamlı bir yönetim planının parçası olmalıdır. Akrabaların, arkadaşların ve meslektaşların eğitimi hastanın işlev görmesine yardımcı olur. bu tedavi edilemez hastalıkla çok daha iyi. "[3]

Uyarıcılar

Gündüz aşırı uykululuğun ana tedavisi merkezi sinir sistemi uyarıcıları ile yapılır.

Metilfenidat ve Dekstroamfetamin kontrollü EDS için en çok kullanılan uyarıcılardır. Artan dopamin salınımının, bu ilaçlardan uyanma teşvikini açıklayan ana özellik olduğu düşünülmektedir.[13] Uykusuzluk hastalığı başka bir yaygın yan etkidir ve ek tedavi gerektirebilir.[29]

Mazindol "narkoleptiklerde hipersomni tedavisinde etkili olduğu gösterilen" amfetaminlere benzer bir uyarıcıdır. Ancak, şu anda ABD'de onaylanmamıştır.[30]

Kafein daha güvenli nondopaminerjik uyanmayı destekleyen bileşiklerden biridir. Yaygın olarak kullanılır, ancak "yüksek dozlarda (kardiyovasküler dahil) dayanılmaz yan etkilere sahiptir ve genellikle hipersomni veya narkolepsili hastalar için yeterince etkili değildir."[13]

Uyarıcı olmayan uyanıklığı destekleyen ilaçlar

Modafinil ve Armodafinil yükseltmek hipotalamik histamin seviyeleri[31] ve dopamin taşıyıcısına bağlandıkları ve dolayısıyla dopamin geri alımını engelledikleri bilinmektedir. Modafinil, bazı hastalarda mide bulantısı, baş ağrısı ve ağız kuruluğu gibi rahatsız edici yan etkilere neden olabilirken, diğer hastalar nispeten yüksek dozlarda bile gözle görülür bir iyileşme bildirmemektedir.[32] Ayrıca, "düşük doz kontraseptiflerle etkileşime girerek etkinliği azaltabilir, ancak bu iddiayı destekleyen bilimsel veriler zayıftır ve yetersiz belgelenmiş anekdotlara dayanmaktadır."[13]

Solriamfetol Narkolepsi veya obstrüktif uyku apnesi ile bağlantılı aşırı gündüz uykululuk yaşayan yetişkinlerde uyanıklığı iyileştirmek için FDA tarafından onaylanan ilk ve tek çift etkili dopamin ve norepinefrin geri alım inhibitörüdür.[33]

Atomoksetin (veya reboksetin Avrupa'da) bir adrenerjik geri alım inhibitörü uyanıklığı artıran (genellikle dopamin üzerinde etkili olan ilaçlardan daha az güçlü) ve "klinik deneylerle belgelenmemiş olmasına rağmen narkolepsi ve hipersomniye karşı terapötik cephanelikte açık bir kullanıma sahip" olduğu ileri sürülmüştür.[13]

Ritanserin bir serotonin antagonisti "olağan narkolepsi ilaçlarını kullanan hastalarda gündüz uyanıklığını ve öznel uyku kalitesini iyileştirdiği gösterilmiştir." Ek olarak (başka bir ana terapötik ajana ek olarak) amaçlanmıştır ve ABD'de bulunmamasına rağmen Avrupa'da mevcuttur.[30]

Pitolisant seçici bir histamin 3 (H3) reseptör antagonisti / ters agonisti olan, Ağustos 2019'da FDA tarafından onaylandı. Beyinde uyanıklığı destekleyen bir nörotransmiter olan histaminin sentezini ve salınımını artırarak çalışır.

Selegiline monoamin oksidaz tip B (MAO-B) inhibitörü, beyindeki bazı maddelerin (çoğunlukla dopamin, aynı zamanda serotonin ve norepinefrin) parçalanmasını yavaşlatarak çalışır. Aynı zamanda amfetaminin metabolik bir öncüsü olduğu ve terapötik etkilerinin çoğunu amfetamin metabolizması yoluyla gösterdiği için yararlı olabilir. Narkolepsili kişiler için gerekli yüksek dozaj ve ciddi yan etki potansiyeli nedeniyle yaygın olarak reçete edilmez.[13]

Uykuyu teşvik eden ilaçlar

Sodyum oksibat bir yetim ilaç Narkolepsi tedavisi için özel olarak tasarlanmıştır. Yaygın yan etkiler mide bulantısı, baş dönmesi ve halüsinasyonları içerir.[34] Leu-Semenescu ve diğerleri tarafından 2016 yılında yapılan bir çalışma. sodyum oksibatın idiyopatik hipersomnide gündüz uykululuğunu narkolepsi tip 1 hastalarında olduğu kadar iyileştirdiğini ve ilacın hipersomni hastalarının% 71'inde şiddetli uyku ataletini iyileştirdiğini bulmuştur.[35] FDA, 7 yaş ve üstü narkolepsili hastalarda katapleksi veya aşırı gündüz uykululuk (EDS) tedavisi için Temmuz 2020'de Xywav ™ (kalsiyum, magnezyum, potasyum ve sodyum oksibatlar) oral solüsyonunu onayladı.[36]

Melatonin vücudun uykuyu düzenlemeye yardımcı olmak için ürettiği bir hormondur. Yatmadan önce 2 mg yavaş salınan melatonin dozu kullanan küçük bir çalışma, katılımcıların% 50'sinin "gece uyku süresini kısalttığını, uyku sarhoşluğunu azalttığını ve gündüz uykululuğunu hafiflettiğini" buldu. Diğer araştırmalar melatoninin sirkadiyen ritimleri senkronize ettiğini ve "uykunun başlangıcını, süresini ve kalitesini" iyileştirdiğini göstermiştir.

Antidepresanlar

Antidepresanlar, sinaptik noradrenalin ve serotonin seviyelerini artırdıkları için bazı terapötik etkilere sahip gibi görünmektedir.

Bupropion İki önemli beyin kimyasalının (norepinefrin ve dopaminin) yeniden emilimini engelleyerek çalışan bir norepinefrin-dopamin geri alım inhibitörü (NDRI), uyanıklığı teşvik edici etkilere sahip olduğu bilinmektedir.

Fluoksetin seçici bir antidepresan serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) sınıfının ayrıca hafif uyarıcı etkilere sahip olduğu bilinmektedir. Metilfenidatın aktivitesini arttırdığı da bilinmektedir.[37]

GABA'ya yönelik ilaçlar

Hiperaktif GABA'nın olası rolü göz önüne alındığındaBir idiyopatik hipersomnideki reseptörler, bu aktiviteye karşı koyabilecek ilaçlar, uykululuğu iyileştirme potansiyellerini test etmek için üzerinde çalışılmaktadır. Bunlar şu anda şunları içerir: klaritromisin ve flumazenil.[15][16]

Flumazenil, bir GABABir reseptör antagonisti, anestezi reversalinde kullanım için FDA tarafından onaylanmıştır ve benzodiazepin aşırı doz. Araştırmalar, flumazenilin, CSF'nin işlevini artıran bilinmeyen "somnojen" i içeren çoğu hasta için rahatlama sağladığını göstermiştir. GABABir reseptörler onları GABA'nın uyku tetikleyici etkisine daha duyarlı hale getiriyor. Bir hasta için, flumazenilin dil altı pastil ve topikal krem ​​ile günlük uygulamasının birkaç yıldır etkili olduğu kanıtlanmıştır.[38][15] Bir 2014 vaka raporu, sürekli subkutan flumazenil uygulamasıyla tedaviden sonra idiyopatik hipersomni semptomlarında iyileşme gösterdi. Hasta, 96 saatlik sürekli düşük doz (4 mg / gün) flumazenil infüzyonu yoluyla kısa süreli subkutan uygulama ile tedavi edildi, ardından flumazenil implantı yoluyla yavaş salimli uzun süreli subkutan uygulama yapıldı.[39]

Klaritromisin FDA tarafından enfeksiyonların tedavisi için onaylanmış bir antibiyotik olan, idiyopatik hipersomnili hastalarda GABA sisteminin işlevini normale döndürdüğü bulunmuştur. Pilot çalışmada, klaritromisin GABA ile ilişkili hipersomnide öznel uykululuğu iyileştirdi.[40] 2013 yılında, uzun süreli klaritromisin kullanımını değerlendiren geriye dönük bir inceleme, GABA ile ilişkili hipersomni olan hastaların büyük bir yüzdesinde etkinlik göstermiştir.[41]

Diyet takviyeleri

Karnitin ayrıca yağ asidi oksidasyonunu artırarak narkolepsi semptomlarını (gündüz uykululuk dahil) iyileştirdiği de gösterilmiştir.[42] Narkolepsili hastalarda anormal derecede düşük açilkarnitin seviyeleri gözlemlenmiştir.[43] Bu aynı düşük seviyeler, genel olarak fare çalışmalarında birincil hipersomni ile ilişkilendirilmiştir. "Sistemik karnitin eksikliği olan fareler, daha yüksek frekansta parçalanmış uyanıklık ve hızlı göz hareketi (REM) uykusu ve azaltılmış lokomotor aktivite sergiler." Yönetimi asetilL-karnitin farelerde bu semptomları iyileştirdiği gösterilmiştir.[44] Sonraki bir insan denemesi, narkolepsi hastalarına verilen L-karnitin gündüz uykusunda plasebo verilen hastalara göre daha az toplam zaman harcadı.[45]

Prognoz

İdiyopatik hipersomni, semptomları tipik olarak ergenlik döneminde veya genç yetişkinlikte başlayan, ömür boyu süren bir bozukluktur (sadece nadiren kendiliğinden remisyonlarla). Başlangıçta ilericidir, ancak stabilize olabilir ve temel sonuçları profesyonel ve sosyaldir.[2][46]

Bozukluk kroniktir ve semptomlar acımasız olabilir. Semptomları kontrol altına almak için etkili bir ilaç bulunamazsa, IH'li kişilerin işlerini bırakmaları, okulda kalmaları, evliliklerini sürdürmeleri ve aileleri ve arkadaşlarıyla tam bir ilişki kurmaları son derece zor olabilir. İlaçla bile hastalar bu aktivitelerle mücadele edebilir. Birçok hasta kronik olarak işe, okula veya sosyal ilişkilere geç kalıyor[38] ve zamanla aile, sosyal, mesleki veya diğer ortamlarda işlev görme yeteneğini tamamen kaybedebilir.[21]

İdiyopatik hipersomni, işi, eğitimi ve yaşam kalitesini derinden etkiler. Hastaların tanı konulduktan sonra genellikle yaşam tarzlarını büyük ölçüde değiştirmeleri gerekir. Araba kullanmak gibi uykulu haldeyken tehlikeli olabilecek durumlardan kaçınmak. Semptomlar ilaçla kontrol altına alınmadıkça araba kullanmak güvenli değildir. Hastalar genellikle çalışmak ya da düzenli olarak okula gitmek için çok uykuludurlar ve "birden fazla işlev alanında ciddi performans düşüşlerinin yanı sıra potansiyel olarak yaşamı tehdit eden ev, işle ilgili ve sürüş kazalarına" eğilimlidirler.[4] Dahası, bu riskler idiyopatik hipersomni hastaları için uyku apnesi veya şiddetli uykusuzluğu olanlara göre daha yüksektir. Aslında, "en şiddetli gündüz uyku hali vakaları narkolepsi veya idiyopatik hipersomniden etkilenen hastalarda bulunur."[4] Şaşırtıcı bir şekilde, aşırı gündüz uykululuğu, narkolepsinin kataplektik ataklarından daha da engelleyicidir.[4]

Derin EDS'nin sonuçları nedeniyle, hem idiyopatik hipersomni hem de narkolepsi genellikle işsizlikle sonuçlanabilir. Çeşitli çalışmalar, narkoleptiklerde yüksek bir işsizlik oranını (% 30-59 arasında) göstermiştir, bunun hastalıklarının şiddetli semptomlarıyla ilişkili olduğu düşünülmüştür.[47][48]

Epidemiyoloji

Tipik olarak, idiyopatik hipersomninin semptomları ergenlik döneminde veya genç yetişkinlikte başlar, ancak daha sonraki yaşlarda da başlayabilirler.[49][9] Başladıktan sonra, hipersomni genellikle birkaç yıl içinde kötüleşir.[9] ancak tanı anında genellikle stabildir ve ömür boyu sürecek bir durum gibi görünmektedir.[2] Spontan remisyon sadece hastaların% 10-15'inde görülür.[22][50]

Var olan sınırlı epidemiyolojik verilere göre, İH "daha çok kadın üstünlüğüne (1.8 / 1) sahiptir."[51] Aile vakaları, açık bir kalıtım şekli olmaksızın% 25 ila% 66 aralığında sık görülür. "[19]

İdiopatik hipersomni uzun süredir nadir hastalık narkolepsiden 10 kat daha az sıklıkta olduğuna inanılıyor.[19] Narkolepsi (katapleksi ile birlikte) prevalansının 1 / 3.300 ile 1 / 5.000 arasında olduğu tahmin edilmektedir.[52] İdiyopatik hipersomninin gerçek prevalansı bilinmemekle birlikte, uzun uyku formu için 1 / 10.000 - 1 / 25.000 ve uzun uyku olmadan 1 / 11.000 ila 1 / 100.000 olarak tahmin edilmektedir.[53] Daha kesin bir tahmin "net biyolojik belirteçlerin olmaması" ve "kesin teşhis kriterlerinin" olmaması nedeniyle karmaşıktır.[54]

İdiyopatik hipersomni nadir bir hastalık olarak kabul edildiğinden, yetkililer ve araştırmacılar tarafından yeterince ilgi görmemiştir. "Hastalar nadirdir, bu alanda yer alan araştırmacılar ve bilim adamları azdır ve bu nedenle araştırma bulguları azdır."[4] "Avrupa'da ve Kuzey Amerika'da artık bu nadir hastalıklardan etkilenen hastalara ve ailelere yardım etme konusunda bir halk sağlığı endişesi var. Hastalığın karmaşıklığı nedeniyle, genellikle teşhis edilmekte güçlük çekiyorlar ve sıklıkla sosyal ve mesleki sonuçlarla karşı karşıya kalıyorlar."[4] (görmek Prognoz )

Toplum ve kültür

İdiopatik hipersomni, halkın gözünde nadir görülen bir durumdur ve çok düşük bir kamu bilinci düzeyine sahiptir.

Bu düşük farkındalık nedeniyle, idiyopatik hipersomnili hastalar genellikle önemli desteğe ihtiyaç duyarlar çünkü izole edilme ve yanlış anlaşılma riski altındadırlar. Bu nedenle akraba, arkadaş ve meslektaşların eğitimi, hastanın bu tedavisi olmayan hastalıkta çok daha iyi işlev görmesine yardımcı olur.[3]

Araştırma

Gama aminobütirik asit A ​​antagonisti

Gama aminobütirik asit A'nın (GABA) etkinliği konusunda devam eden araştırmalar vardır.Bir) idiyopatik hipersomninin tedavisi için reseptör antagonistleri.[55] Araştırma bulguları, GABA nörotransmiter sisteminin IH ve Narkolepsi Tip 2 gibi birincil hipersomnilerin etiyolojisinde önemli bir rol oynadığını göstermektedir.[56]

Transkraniyal doğru akım uyarımı (tDCS)

İtalya Milano'daki Dr. Ferini-Strambi ve meslektaşları, 3 hafta boyunca kontralateral yörünge üzerindeki katot ile sol dorsolateral prefrontal korteks üzerine bir elektrot yerleştirerek anodal tDCS uygulayarak nörolojik muayeneler yaptılar ve sekiz katılımcının yedisinin (% 87.5) çalışmanın bitiminden sonraki iki haftaya kadar dahil olmak üzere gündüz uykululuklarında iyileşme bildirdi.[57][58]

Transkraniyal manyetik stimülasyon (TMS)

Uyarılma ve uykuyu düzenleyen sinir ağları, aşağıdan yukarıya (beyin sapından kortekse) bir yol ve yukarıdan aşağıya (kortikotalamik) bir yol içerir. Aşağıdan yukarıya yol, yükselen retiküler uyarılma sisteminden (ARAS) ortaya çıkar ve korteksi, kolinerjik ve aminerjik nörotransmisyon yoluyla iyi karakterize edilmiş talamik ve talamik olmayan yollarla aktive eder. Aşağıdan yukarıya yol, farmasötik müdahaleler için kaldıraç noktasını temsil eder. Bir kortikotalamik yukarıdan aşağıya yolla tamamlanır ve bu yolla değiştirilebilir görünmektedir. noninvaziv beyin stimülasyonu (NIBS) teknikleri.[59]Tek bir vaka raporu çalışması, sol dorsolateral prefrontal korteks (DLPFC) üzerinden yüksek frekanslı tekrarlayan transkraniyal manyetik stimülasyonun (HF rTMS) katapleksi olan narkoleptik hastalarda semptom kontrolü için alternatif bir seçenek oluşturabileceğini göstermektedir. rTMS ayrıca depresif ergenlerde hipersomni üzerine içsel etkiler de uygulayabilir.[60]

Levotiroksin

Öneren bazı çalışmalar var levotiroksin idiyopatik hipersomni için olası bir tedavi olarak, özellikle subklinik hipotiroidizm.[61][62] Bu tedavi potansiyel riskler taşır (özellikle hipotiroidizm veya subklinik hipotroidizm), bunlar kardiyak aritmi içerir.[63]

Hipokretin agonistleri

Hipokretin-1'in hayvan modellerinde güçlü bir şekilde uyanmayı teşvik ettiği gösterilmiştir, ancak Kan beyin bariyeri. Suvorexant bir hypocretin reseptör antagonisti, uykusuzluk hastalarında hipokretinin doğal etkilerini sınırlamak için geliştirilmiştir. Bu nedenle, bir hipokretinin agonist benzer şekilde hipersomni tedavisi için geliştirilebilir.[13]

Asetilkolinesteraz inhibitörü

Antidepresanlar, sinaptik noradrenalin ve serotonin seviyelerini arttırdıkları için bazı terapötik etkilere sahip gibi görünmektedir ve aynı nedenle asetilkolin seviyelerini arttırmanın bazı terapötik etkileri olabilir. Donepezil, ESS skorunu 20'den 14'e düşürerek bir hastada iyileşme gösterdi.[64] Memantin ayrıca narkolepsiden muzdarip bir hasta üzerinde bazı olumlu etkiler göstermiştir.[65]

Levodopa

Levodopa bir amino asittir ve nörotransmiterler dopamin, norepinefrin (noradrenalin) ve epinefrinin (adrenalin) öncüsüdür. Altı narkoleptik hasta üzerinde yapılan bir araştırmaya göre, L-dopa'nın AVS ve FCRTT tarafından değerlendirildiği üzere uyanıklığı ve performansı geliştirdiği, buna karşın hızlı uykuya dalma kapasitesinin MSLT tarafından değerlendirildiği üzere değişmeden kaldığı bulunmuştur. Dopaminin bu durumun gündüz aşırı uykululuğunun fizyopatolojisinde rol oynayabileceği hipotezini ortaya çıkarmaktadır.[66]

Ayrıca bakınız

Referanslar

  1. ^ Narkolepsi ve hipersomni: kişisel olarak gözlemlenen 642 vakanın gözden geçirilmesi ve sınıflandırılması. Roth B. Schweiz Arch Neurol Neurochir Psychiatr. 1976; 119 (1): 31-4
  2. ^ a b c d "Uluslararası uyku bozuklukları sınıflandırması, revize edildi: Teşhis ve kodlama kılavuzu" (PDF). Amerikan Uyku Tıbbı Akademisi. 2001. Arşivlenen orijinal (PDF) 26 Temmuz 2011'de. Alındı 25 Ocak 2013.
  3. ^ a b c "Medscape'e Genel Bakış # aw2aab6b2b5". Alındı 2013-01-25.
  4. ^ a b c d e f Bayon V, Léger D, Philip P (2009). "Merkezi kaynaklı hipersomnili hastalarda sosyo-profesyonel handikap ve kaza riski". Uyku Med Rev. 13 (6): 421–426. doi:10.1016 / j.smrv.2009.02.001. PMID  19493688.
  5. ^ Ruhsal bozuklukların teşhis ve istatistiksel el kitabı: DSM-IV-. Washington, DC: Amerikan Psikiyatri Birliği. 2000. ISBN  0-89042-025-4.
  6. ^ "İdiyopatik hipersomni | Genetik ve Nadir Hastalıklar Bilgi Merkezi (GARD) - bir NCATS Programı". rarediseases.info.nih.gov.
  7. ^ "İdiyopatik Hipersomni Hakkında". Hipersomnia Vakfı.
  8. ^ John Noble; Harry L. Greene (1996). Birinci Basamak Tıp Ders Kitabı. Mosby. s. 1325.
  9. ^ a b c d Bassetti, C (1997). "İdiyopatik hipersomni 42 hastadan oluşan bir seri". Beyin. 120 (8): 1423–1435. doi:10.1093 / beyin / 120.8.1423. PMID  9278632.
  10. ^ a b c Vernet C, Leu-Semenescu S, Buzare MA, Arnulf I (2010). "İdiyopatik hipersomnide sübjektif semptomlar: aşırı uyku halinin ötesinde". Uyku Araştırmaları Dergisi. 19 (4): 525–534. doi:10.1111 / j.1365-2869.2010.00824.x. PMID  20408941. S2CID  26085500.
  11. ^ a b c d Bilardo, M .; Dauvilliers, Y. (Ekim 2001). "İdiopatik Hipersomnia". Uyku Med Rev. 5 (5): 349–358. doi:10.1053 / smrv.2001.0168. PMID  12530998.
  12. ^ Kim, Paul; Cheung, Joseph; Schneider, Logan; Trotti, LynnMarie; Miglis, Mitchell (9 Nisan 2019). "İdiyopatik Hipersomnide Otonom Semptom Yükü (S46.005)". Nöroloji. 92 (15 Ek). ISSN  0028-3878.
  13. ^ a b c d e f g h Mignot, Emmanuel J.M. (2012). "Narkolepsi ve Hipersomni Sendromlarının Tedavisine Yönelik Pratik Bir Kılavuz". Nöroterapötikler. 9 (4): 739–52. doi:10.1007 / s13311-012-0150-9. PMC  3480574. PMID  23065655.
  14. ^ Preda, Adrian. "Birincil Hipersomnia: Etiyoloji". Medscape. Alındı 25 Ocak 2013.
  15. ^ a b c Lynn Marie Trotti, MD (9 Ağustos 2010). "Birincil Hipersomni Tedavisinde Flumazenil". Emory Üniversitesi - Georgia Research Alliance. ClinicalTrials.gov. Alındı 2013-01-25.
  16. ^ a b Lynn Marie Trotti, MD (15 Haziran 2010). "Primer Hipersomni Tedavisinde Klaritromisin". Emory Üniversitesi - Georgia Research Alliance. ClinicalTrials.gov. Alındı 2013-01-25.
  17. ^ Montplaisir J, Fantini L (2001). "İdiopatik hipersomni: tanısal bir ikilem." İdiyopatik hipersomni "nin bir yorumu (M. Billiard ve Y. Dauvilliers)". Uyku Med Rev. 5 (5): 361–362. doi:10.1053 / smrv.2001.0216. PMID  12530999.
  18. ^ "Uyanıklık Testinin Sürdürülmesi". Hipersomnia Vakfı.
  19. ^ a b c Dauvilliers, Yves; et al. (2006-04-01). "Hipersomnide Ayırıcı Tanı". Güncel Nöroloji ve Sinirbilim Raporları. Güncel Tıp Grubu. 6 (2): 156–162. doi:10.1007 / s11910-996-0039-2. PMID  16522270. S2CID  43410010.
  20. ^ "Uykululuğu ölçmek". Alındı 2013-07-23.
  21. ^ a b c Michel Billiard, MD. "İdiopatik Hipersomni". Uyku Bozuklukları I. Gui-de-Chauliac Hastanesi, Nöroloji B Bölümü, 34295 Montpellier, Cedex 05, Fransa. s. 573–582.
  22. ^ a b c Anderson (2007). "İdiyopatik hipersomni: 77 Vakadan oluşan bir çalışma". Uyku. 30 (10): 1274–81. doi:10.1093 / uyku / 30.10.1274. PMC  2266276. PMID  17969461.
  23. ^ Pizza (2007). "Uzun uyku süresi olmaksızın idiyopatik hipersomnide gece uykusunun polisomnografik çalışması". Uyku Araştırmaları Dergisi. 22 (2): 185–96. doi:10.1111 / j.1365-2869.2012.01061.x. PMID  23061443. S2CID  205353142.
  24. ^ https://www.hypersomniafoundation.org/document/ihsummary/. Eksik veya boş | title = (Yardım)
  25. ^ https://www.hypersomniafoundation.org/ih/. Eksik veya boş | title = (Yardım)
  26. ^ "Hipersomnilerin Sınıflandırılması". Hipersomnia Vakfı.
  27. ^ "2021 ICD-10-CM Tanı Kodu G47.11: Uzun uyku süreli idiyopatik hipersomni". www.icd10data.com.
  28. ^ "Medscape - Tedavi". Alındı 2013-01-25.
  29. ^ "Epocrates - Adderall". Alındı 2013-07-19.
  30. ^ a b Adenuga, Olufemi; Attarian, Hrayr (2014). "Hipersomnolans Bozukluklarının Tedavisi". Nörolojide Güncel Tedavi Seçenekleri. 16 (9): 302. doi:10.1007 / s11940-014-0302-9. ISSN  1092-8480. PMID  25080137. S2CID  207342823.
  31. ^ Ishizuka T, Murakami M, Yamatodani A (Ocak 2008). "Sıçanlarda lokomotor aktivitede modafinil ile indüklenen ancak metilfenidat ile indüklenen artışlarda merkezi histaminerjik sistemlerin katılımı". Avro. J. Pharmacol. 578 (2–3): 209–15. doi:10.1016 / j.ejphar.2007.09.009. PMID  17920581.
  32. ^ "Epocrates - Provigil". Alındı 2013-01-29.
  33. ^ "Jazz Pharmaceuticals, Narkolepsi veya Obstrüktif Uyku Apnesi ile İlişkili Gündüz Aşırı Uykululuk için Sunosi ™ (solriamfetol) için ABD FDA Onayını Açıkladı | Jazz Pharmaceuticals plc". yatirimci.jazzpharma.com.
  34. ^ "Epocrates - Xyrem". Alındı 2013-01-29.
  35. ^ Leu-Semenescu Smaranda, Louis Pauline, Arnulf Isabelle (2016). "Narkolepsi tip 1'e karşı idiyopatik hipersomnide sodyum oksibatın yararları ve riski: bir çizelge incelemesi". Uyku Tıbbı. 17: 38–44. doi:10.1016 / j.sleep.2015.10.005. PMID  26847972.CS1 Maint: birden çok isim: yazarlar listesi (bağlantı)
  36. ^ "Jazz Pharmaceuticals, Xywav ™ (kalsiyum, magnezyum, potasyum ve sodyum oksibatlar) Narkolepsi ile İlişkili Katapleksi veya Aşırı Gündüz Uykusu için Oral Çözeltinin ABD FDA Onayını Duyurdu | Jazz Pharmaceuticals plc". yatirimci.jazzpharma.com.
  37. ^ Andrade, Chittaranjan (1999). "Birincil hipersomni: Fluoksetin ve metilfenidata yanıt". Hint Psikiyatri Dergisi. 41 (4): 377–380. ISSN  0019-5545. PMC  2963848. PMID  21430816.
  38. ^ a b D.B. Çavdar; D.L. Bliwise; K. Parker; L.M. Trotti; P. Saini; J. Fairley; A. Freeman; Not: Garcia; M.J. Owens; J.C. Ritchie; A. Jenkins (2012). "GABA'nın Endojen Arttırılmasıyla Primer Hipersomnilerde Vijilans ModülasyonuBir Reseptörler ". Sci. Çeviri Orta. 4 (161): 161ra151. doi:10.1126 / scitranslmed.3004685. PMID  23175709. S2CID  44236050.
  39. ^ E. Kelty; V. Martyn; G. O'Neil; G. Hulse (19 Şubat 2014). "İdiyopatik hipersomninin tedavisi için subkutan flumazenil preparatlarının kullanımı: Bir olgu sunumu". Psikofarmakoloji Dergisi. 28 (7): 703–706. doi:10.1177/0269881114523865. PMID  24554692. S2CID  31846588.
  40. ^ Trotti, L; et al. (Haziran 2013). "HİPERSOMNİ TEDAVİSİ İÇİN KLARİTROMİKİN: RANDOMİZE EDİLMİŞ, ÇİFT KÖR, PLACEBO KONTROLLÜ, ÇAPRAZ BİR DENEME". Uyku. 36 (Özet Ek): A248.
  41. ^ Trotti, L; et al. (3 Aralık 2013). "GABA ile ilişkili hipersomni hastalarında klaritromisin ile gündüz uykululuğunda iyileşme: Klinik deneyim". Psikofarmakoloji Dergisi. 28 (7): 697–702. doi:10.1177/0269881113515062. PMID  24306133. S2CID  13121904.
  42. ^ "Narkolepsi Tedavisi Olarak L-karnitinin Arkasındaki Gerekçe ve Araştırma Çalışmalarının Özeti". Hipersomnia Vakfı. 19 Ocak 2016.
  43. ^ Miyagawa T, Miyadera H, Tanaka S, Kawashima M, Shimada M, Honda Y, Tokunaga K, Honda M (Mart 2011). "Narkolepsi hastalarında anormal derecede düşük serum açilkarnitin seviyeleri". Uyku. 34 (3): 349–353. doi:10.1093 / uyku / 34.3.349. PMC  3041711. PMID  21358852.
  44. ^ Miyagawa T, Honda M, Kawashima M, Shimada M, Tanaka S, vd. (30 Nisan 2009). Rubinsztein DC (ed.). "CPT1B ile CHKB arasında bulunan polimorfizm ve HLA-DRB1 * 1501-DQB1 * 0602 Haplotip, CNS Hipersomniye Duyarlılık Verir (Temel Hipersomni)". PLOS ONE. 4 (4): e5394. Bibcode:2009PLoSO ... 4,5394M. doi:10.1371 / journal.pone.0005394. PMC  2671172. PMID  19404393.
  45. ^ Miyagawa, T; Kawamura, H; Obuchi, M; Ikesaki, A; Ozaki, A; Tokunaga, K; Inoue, Y; Honda, M (2013). "Narkolepsi hastalarında oral L-karnitin uygulamasının etkileri: Randomize, çift kör, çapraz geçişli ve plasebo kontrollü bir çalışma". PLOS ONE. 8 (1): e53707. Bibcode:2013PLoSO ... 853707M. doi:10.1371 / journal.pone.0053707. PMC  3547955. PMID  23349733.
  46. ^ "Birincil Hipersomnia". Alındı 2013-01-29.
  47. ^ Gosmany M (1998). "Narkolepsili hastalarda klinik semptomların yaşam kalitesine etkisi". Nöroloji. 50 (2 Ek 1): S31–6. doi:10.1212 / wnl.50.2_suppl_1.s31. PMID  9484421. S2CID  5872229.
  48. ^ Dodel R, Peter H, Walbert T, Spottke A, Noelker C, Berger K, vd. (2004). "Narkolepsinin sosyo-ekonomik etkisi". Uyku. 27 (6): 1123–8. doi:10.1093 / uyku / 27.6.1123. PMID  15532206.
  49. ^ Ulusal Sağlık Enstitüleri (Haziran 2008). "NINDS Hipersomnia Bilgi Sayfası". Arşivlenen orijinal 2012-04-06 tarihinde. Alındı 2009-01-23.
  50. ^ Bilardo, Michel; Sonka, Karel (2016). "İdiyopatik hipersomni". Uyku Tıbbı Yorumları. 29: 23–33. doi:10.1016 / j.smrv.2015.08.007. ISSN  1087-0792. PMID  26599679.
  51. ^ Mallampalli, Monica P .; Carter, Christine L. (2014). "Uyku Sağlığında Cinsiyet ve Cinsiyet Farklılıklarını Keşfetmek: Bir Kadın Sağlığı Topluluğu Araştırma Raporu". Kadın Sağlığı Dergisi. 23 (7): 553–562. doi:10.1089 / jwh.2014.4816. ISSN  1540-9996. PMC  4089020. PMID  24956068.
  52. ^ "Narkolepsi-katapleksi". Alındı 2014-08-14.
  53. ^ "İdiyopatik hipersomni". Alındı 2014-08-14.
  54. ^ "Birincil hipersomni epidemiyolojisi". Alındı 2014-08-14.
  55. ^ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03542851?cond=Idiopathic+Hypersomnia&rank=2
  56. ^ Pickrell K. L., Richards R. K. (1945). "Pentotal-metrazol antagonizmi: pentotal anesteziyi takiben iyileşme süresini kısaltma yöntemi, klinik ve deneysel bir çalışma". Ann Surg. 121 (4): 495–506. doi:10.1097/00000658-194504000-00009. PMC  1618127. PMID  17858587.
  57. ^ "TDCS'nin Pilot Çalışması IH Tedavisi İçin Umut Veriyor". Hipersomnia Vakfı. 1 Kasım 2016.
  58. ^ Galbiati, Andrea; Abutalebi, Jubin; Iannaccone, Sandro; Borsa, Virginia Maria; Musteata, Stela; Zucconi, Marco; Giora, Enrico; Ferini-Strambi, Luigi (1 Nisan 2016). "Transkraniyal Doğru Akım Uyarımının (tDCS) İdiopatik Hipersomni üzerindeki etkileri: bir pilot çalışma". Arşivler Italiennes de Biologie. 154 (1): 1–5. doi:10.12871/00039829201611. ISSN  0003-9829. PMID  27548094.
  59. ^ Krone, Lukas; Frase, Lukas; Piosczyk, Hannah; Selhausen, Peter; Zittel, Sulamith; Jahn, Friederike; Kuhn, Marion; Feige, Bernd; Mainberger, Florian; Klöppel, Stefan; Riemann, Dieter; Spiegelhalder, Kai; Baglioni, Chiara; Sterr, Annette; Nissen, Christoph (NaN). "Uyarılma ve uykunun yukarıdan aşağıya kontrolü: Temel bilgiler ve klinik çıkarımlar". Uyku Tıbbı Yorumları. 31: 17–24. doi:10.1016 / j.smrv.2015.12.005. ISSN  1532-2955. PMID  26883160. Tarih değerlerini kontrol edin: | tarih = (Yardım)
  60. ^ Nardone, Raffaele; Sebastianelli, Luca; Versace, Viviana; Brigo, Francesco; Golaszewski, Stefan; Pucks-Faes, Elke; Saltuari, Leopold; Trinka, Eugen (1 Temmuz 2020). "Uyku bozukluğu olan deneklerde tekrarlayan transkraniyal manyetik stimülasyonun etkileri". Uyku Tıbbı. 71: 113–121. doi:10.1016 / j.sleep.2020.01.028. ISSN  1389-9457. PMID  32173186.
  61. ^ "Successful treatment with levothyroxine for idiopathic hypersomnia patients with subclinical hypothyroidism". General Hospital Psychiatry – Elsevier Inc. Alındı 2010-08-05.
  62. ^ H. Shinno et al. (Haziran 2011). "Effect of levothyroxine on prolonged nocturnal sleep time and excessive daytime somnolence in patients with idiopathic hypersomnia." Sleep Medicine Vol. 12 6: 578–583
  63. ^ "Epocrates – levothyroxine". Alındı 2013-01-29.
  64. ^ Niederhofer, Helmut (15 January 2006). "Donepezil in the treatment of narcolepsy". Klinik Uyku Tıbbı Dergisi. 2 (1): 71–72. doi:10.5664/jcsm.26438. ISSN  1550-9389. PMID  17557440.
  65. ^ Niederhofer, Helmut (1 October 2010). "Memantine also effective in a patient suffering from narcolepsy?". Uyku ve Biyolojik Ritimler. 8 (4): 228. doi:10.1111/j.1479-8425.2010.00453.x. ISSN  1479-8425. S2CID  145515017.
  66. ^ Boivin, D. B.; Montplaisir, J. (August 1991). "The effects of L-dopa on excessive daytime sleepiness in narcolepsy". Nöroloji. 41 (8): 1267–1269. doi:10.1212/wnl.41.8.1267. ISSN  0028-3878. PMID  1866017. S2CID  11487907.

Dış bağlantılar

Sınıflandırma
Dış kaynaklar