Tesofensin - Tesofensine

Tesofensin
Tesofensine kimyasal yapısı.png
Klinik veriler
Gebelik
kategori
  • Uygulanamaz
Rotaları
yönetim		Oral
ATC kodu
  • Yok
Hukuki durum
Hukuki durum
Farmakokinetik veri
Biyoyararlanım90%
Metabolizma% 15–20 renal; hepatik: CYP3A4
Eliminasyon yarı ömür220 saatleri
BoşaltımUygulanamaz
Tanımlayıcılar
CAS numarası
PubChem Müşteri Kimliği
ChemSpider
UNII
CompTox Kontrol Paneli (EPA)
Kimyasal ve fiziksel veriler
FormülC17H23Cl2NÖ
Molar kütle328.28 g · mol−1
3 boyutlu model (JSmol )
 ☒NKontrolY (Bu nedir?)  (Doğrulayın)

Tesofensin (NS2330) bir serotonin-noradrenalin-dopamin geri alım inhibitörü -den feniltropan tedavisi için geliştirilmekte olan ilaç ailesi obezite.[1] Tesofensine, aslen 2014 yılında hakları Saniona'ya devreten Danimarkalı bir biyoteknoloji şirketi olan NeuroSearch tarafından geliştirilmiştir.[2]

2019 itibariyle, Alzheimer ve Parkinson hastalığının tedavisi için tesofensin kesildi, ancak evre III klinik çalışma obezite için.[3]

Tarih

Tesofensin başlangıçta tedavisi için araştırılmıştır. Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı,[4] ve daha sonra erken deneme sonuçları bu hastalıkların tedavisi için sınırlı etkinlik gösterdikten sonra bu uygulamalar için geliştirmeden bırakılmıştır.[5][6] Bununla birlikte, kilo kaybı, özellikle orijinal çalışmalarda sürekli olarak olumsuz bir olay olarak bildirilmiştir. kilolu veya obez hastalar.[7] Bu nedenle obezite tedavisi için tesofensin geliştirilmesine karar verildi.

Tesofensin öncelikle bir iştah kesici, ancak muhtemelen dinlenme enerjisi tüketimini artırarak da hareket eder.[8] Obezite tedavisi için Faz II klinik denemeleri başarıyla tamamlanmıştır.

Farmakoloji

Metabolizma ve yarı ömür

Tesofensinin yaklaşık 9 günlük (220 saat) uzun bir yarı ömrü vardır.[4] "ve esas olarak sitokrom P4503A4 tarafından metabolize edilir (CYP3A4 ) desalkil metaboliti M1 "NS2360.[9][10] NS2360, insan plazmasında saptanabilen tek metabolittir. Tesofensinden daha uzun bir yarılanma ömrüne sahiptir, yani insanlarda yaklaşık 16 gün (374 saat) ve kararlı durumda ana bileşiğin% 31-34'üne maruz kalmaktadır. İn vivo veriler NS2360'ın tesofensin aktivitesinin yaklaşık% 6'sından sorumlu olduğunu göstermektedir. Hayvanlarda olduğu gibi, böbrek insanlarda tesofensinin klirensinde sadece küçük bir rol oynuyor gibi görünmektedir (yaklaşık% 15-20).

Taşıyıcı seçiciliği

Başlangıçta Tesofensine'nin IC50 8.0, 3.2 ve 11.0nM'de DAT, NAT ve 5HTT.[11] Ancak daha yakın zamanda aşağıdaki veriler gönderildi: IC50 (nM) NE 1.7, SER 11, DA 65. [[12] Atıf [13]] Revize edilmiş IC50's, tedavide etkinlik eksikliğini yeterince açıklayacaktır. Parkinson hastalığı, yani SERT ve NET'e göre yetersiz DRI gücü. Bu ayrıca Tesofensinin neden insan uyarıcıları kötüye kullananlar tarafından güvenilir şekilde kendi kendine uygulanmadığını açıklamaya yardımcı olabilir.[14] DAT inhibisyonunun bunun için NET inhibisyonu değil gerekli olduğuna inanılıyor olduğundan.[15][16]

Tesofensin ayrıca dolaylı olarak güçlendirir kolinerjik nörotransmisyon[17] üzerinde faydalı etkileri olduğu kanıtlanmıştır biliş özellikle öğrenme ve hafızada. Tesofensin ile sürekli tedavinin arttığı gösterilmiştir. BDNF beyindeki seviyeler ve muhtemelen bir antidepresan etki.[12]

Klinik denemeler

Faz IIB deneme (TIPO-1) sonuçları Neşter[18] 6 aylık bir süre boyunca, şu anda mevcut olan herhangi bir ilaçla elde edilenlerden önemli ölçüde daha yüksek olan kilo kaybı seviyelerini göstermiştir. Hastalar, 1 mg dozda ortalama 12.8 kg, 0.5 mg dozda 11.3 kg ve 0.25 mg dozda 6.7 kg kaybettiler; plasebo grubu.

Tüm katılımcılara 300 kcal açığı olan bir diyet uygulaması ve fiziksel aktivitelerini kademeli olarak günde 30-60 dakika egzersize çıkarmaları talimatı verildi. Plasebodan çıkarılmış ortalama ağırlık kayıpları, 0.25 mg, 0.5 mg ve 1 mg doz gruplarında sırasıyla% 4.5,% 9.2 ve% 10.6 idi. Bu, şu anda ABD tarafından onaylanan ilaçların ürettiği kilo kaybının yaklaşık iki katıdır. Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) obezite tedavisi için.

NeuroSearch ayrıca ara sonuçlar da bildirdi[8] 48 haftadan itibaren açık etiketli, 24 haftalık faz IIB denemesini (TIPO-1) tamamlayan 140 hastanın ortalama 3 aylık aradan sonra yeniden kaydedildiği uzatma denemesi (TIPO-4). Hepsi başlangıçta günde bir kez 0.5 mg tesofensin ile tedavi edildi, ancak uzatma çalışmasının ilk 24 haftasında günde bir kez 1.0 mg'a kadar titrasyona izin verildi. Bu zaman noktasında tüm denekler, 24 hafta daha 0.5 mg dozda devam etti. Daha önce TIPO-1'de 0.5 mg tesofensin ile tedavi edilenler için 24 haftalık ara sonuçlar, 48 haftalık tedavide 13 kg ile 14 kg arasında toplam ortalama kilo kaybı gösterdi. Ayrıca, TIPO-4, daha önce plasebo ile tedavi edilen hastalar TIPO-4 çalışmasının ilk 24 haftasında yaklaşık 9 kg kaybettiği için TIPO-1 sonuçlarını doğruladı.

Olumsuz olaylar

Genel olarak, tesofensinin güvenlik profili, obezite tedavisi için halihazırda onaylanmış ilaçlara benzer. Obez popülasyonda en sık bildirilen yan etkiler ağız kuruluğu, baş ağrısı, bulantı, uykusuzluk, ishal ve kabızlıktır. Ağız kuruluğu ve uykusuzluk için doza bağlı bir model gözlemlendi. Obez popülasyonda yapılan klinik çalışmalardaki advers olaylara bağlı genel geri çekilme oranı tesofensin ile% 13 ve plasebo ile% 6 olmuştur. Terapötik açıdan anlamlı tesofensin dozları (0.25 mg ve 0.5 mg) ile kan basıncı ve kalp atış hızı artışları sırasıyla 1-3 mmHg ve 8 bpm'ye kadar çıktı.[8][18]

Faz II klinik çalışmalarının sonunda Saniona, tesofensinin düşük advers olay insidansı, düşük kalp atış hızı artışı ve kan basıncı üzerinde önemli bir etkisi olmayan şekilde iyi tolere edildiğini duyurdu.[19]

Referanslar

  1. ^ Doggrell SA. "Tesofensin - yeni, güçlü bir kilo verme ilacı. Değerlendirme: Astrup A, Breum L, Jensen TJ, Kroustrup JP, Larsen TM. Obez hastalarda vücut ağırlığı kaybı, vücut kompozisyonu ve yaşam kalitesi üzerine tesofensinin etkisi: randomize, çift - kör, plasebo kontrollü çalışma. Lancet 2009 372; 1906–13" Doggrell SA (Temmuz 2009). "Tesofensin - yeni, güçlü bir kilo verme ilacı. Değerlendirme: Astrup A, Breum L, Jensen TJ, Kroustrup JP, Larsen TM. Obez hastalarda vücut ağırlığı kaybı, vücut kompozisyonu ve yaşam kalitesi üzerine tesofensinin etkisi: randomize, çift ​​kör, plasebo kontrollü çalışma. Lancet 2008; 372: 1906-13 " (PDF). Araştırma İlaçları Hakkında Uzman Görüşü. 18 (7): 1043–6. doi:10.1517/13543780902967632. PMID  19548858.
  2. ^ "NeuroSearch A / S, Faz I-II projeleri NS2359 ve NS2330'u (Tesofensine) aktarmak için anlaşma imzaladı". NeuroSearch şirket duyurusu. Alındı 30 Ekim 2014.
  3. ^ "Tesofensine - Saniona". AdisInsight. Springer Yayıncılık. 29 Ocak 2019. Alındı 31 Ekim 2019.
  4. ^ a b Bara-Jimenez W, Dimitrova T, Sherzai A, Favit A, Mouradian MM, Chase TN (Ekim 2004). "Monoamin geri alım inhibitörü NS 2330'un ileri Parkinson hastalığında etkisi". Hareket Bozuklukları. 19 (10): 1183–6. doi:10.1002 / mds.20124. PMID  15390018.
  5. ^ Hauser RA, Salin L, Juhel N, Konyago VL (Şubat 2007). "Erken Parkinson hastalığında üçlü monoamin geri alım inhibitörü NS 2330'un (tesofensin) randomize denemesi". Hareket Bozuklukları. 22 (3): 359–65. doi:10.1002 / mds.21258. PMID  17149725.
  6. ^ Rascol O, Poewe W, Lees A, Aristin M, Salin L, Juhel N, vd. (Mayıs 2008). "İleri Parkinson hastalığı ve motor dalgalanmaları olan hastalarda bir monoamin geri alım inhibitörü olan Tesofensin (NS 2330): ADVANS Çalışması". Nöroloji Arşivleri. 65 (5): 577–83. doi:10.1001 / archneur.65.5.577. PMID  18474731.
  7. ^ Astrup A, Meier DH, Mikkelsen BO, Villumsen JS, Larsen TM (Haziran 2008). "Parkinson veya Alzheimer hastalığı olan hastalarda tesofensin tarafından üretilen kilo kaybı". Obezite. 16 (6): 1363–9. doi:10.1038 / oby.2008.56. PMID  18356831.
  8. ^ a b c NeuroSearch. "Tesofensin". http://www.neurosearch.dk/Default.aspx?ID=118 17 Mayıs 2010'da erişildi.
  9. ^ Lehr T, Staab A, Tillmann C, Trommeshauser D, Raschig A, Schaefer HG, Kloft C (Temmuz 2007). "NS2330'un (tesofensin) popülasyon farmakokinetik modellemesi ve Alzheimer hastalarında majör metabolit". İngiliz Klinik Farmakoloji Dergisi. 64 (1): 36–48. doi:10.1111 / j.1365-2125.2007.02855.x. PMC  2000606. PMID  17324246.
  10. ^ Lehr T, Staab A, Tillmann C, Nielsen EØ, Trommeshauser D, Schaefer HG, Kloft C (Ocak 2008). "Aktif metabolit M1'in tesofensinin in vivo farmakolojik aktivitesine katkısı: farmakokinetik-farmakodinamik modelleme yaklaşımı". İngiliz Farmakoloji Dergisi. 153 (1): 164–74. doi:10.1038 / sj.bjp.0707539. PMC  2199391. PMID  17982477.
  11. ^ Jorgen Scheel-Kruger, Peter Moldt, Frank Watjen. Tropane türevleri, hazırlanması ve kullanımı. ABD Patenti 6.288.079
  12. ^ a b Larsen MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD (Ocak 2007). "Beyinden türetilmiş nörotrofik faktörün ekspresyonu, aktivitesi düzenlenmiş hücre iskeleti protein mRNA ve üçlü monoamin yeniden alım inhibitörü tesofensin ile subkronik ve kronik tedaviden sonra sıçanlarda yetişkin hipokampal nörojenezinin güçlendirilmesi". Avrupa Farmakoloji Dergisi. 555 (2–3): 115–21. doi:10.1016 / j.ejphar.2006.10.029. PMID  17112503.
  13. ^ Marks DM, Pae CU, Patkar AA (Aralık 2008). "Üçlü geri alım inhibitörleri: yeni nesil antidepresanlar". Güncel Nörofarmakoloji. 6 (4): 338–43. doi:10.2174/157015908787386078. PMC  2701280. PMID  19587855.
  14. ^ Schoedel KA, Meier D, Chakraborty B, Manniche PM, Sellers EM (Temmuz 2010). "Eğlence amaçlı uyarıcı kullanıcılarında yeni üçlü geri alım inhibitörü tesofensinin sübjektif ve objektif etkileri". Klinik Farmakoloji ve Terapötikler. 88 (1): 69–78. doi:10.1038 / clpt.2010.67. PMID  20520602.
  15. ^ Wee S, Wang Z, He R, Zhou J, Kozikowski AP, Woolverton WL (Nisan 2006). "Kendi kendine ilaç uygulamasında artan noradrenerjik nörotransmisyonun rolü". Uyuşturucu ve Alkol Bağımlılığı. 82 (2): 151–7. doi:10.1016 / j.drugalcdep.2005.09.002. PMID  16213110.
  16. ^ Wee S, Woolverton WL (Eylül 2004). "Maymunlarda atomoksetinin pekiştirici etkilerinin değerlendirilmesi: metilfenidat ve desipramin ile karşılaştırma". Uyuşturucu ve Alkol Bağımlılığı. 75 (3): 271–6. doi:10.1016 / j.drugalcdep.2004.03.010. PMID  15283948.
  17. ^ http://eprints.qut.edu.au/29667/1/c29667.pdf
  18. ^ a b Astrup A, Madsbad S, Breum L, Jensen TJ, Kroustrup JP, Larsen TM (Kasım 2008). "Tesofensinin obez hastalarda vücut ağırlığı kaybı, vücut kompozisyonu ve yaşam kalitesi üzerindeki etkisi: randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma". Lancet. 372 (9653): 1906–1913. doi:10.1016 / S0140-6736 (08) 61525-1. PMID  18950853.
  19. ^ "Saniona'nın tesofensini Aşama 3 obezite kayıt denemesinde birincil ve ikincil uç noktaları karşılıyor" (Basın bülteni). Saniona AB. GlobeNewswire. 17 Aralık 2018. Alındı 31 Ekim 2019.