Serotonin-norepinefrin-dopamin geri alım inhibitörü - Serotonin–norepinephrine–dopamine reuptake inhibitor

Bir serotonin-norepinefrin-dopamin geri alım inhibitörü (SNDRI) olarak da bilinir üçlü geri alım inhibitörü (TRI), bir tür uyuşturucu madde birleşik olarak hareket eden geri alım inhibitörü of monoamin nörotransmiterler serotonin, norepinefrin, ve dopamin. Bunu şu şekilde yapar beraberinde engellemek serotonin taşıyıcısı (SERT), norepinefrin taşıyıcı (NET) ve dopamin taşıyıcı (DAT), sırasıyla. Engellenmesi yeniden alım bu nörotransmiterlerden hücre dışı konsantrasyonlar ve bu nedenle, serotonerjik, adrenerjik, ve dopaminerjik nörotransmisyon.

SNDRI'ler potansiyel olarak geliştirildi antidepresanlar ve diğer bozukluklar için tedaviler, örneğin obezite, kokain bağımlılığı, Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) ve kronik ağrı. Onlar bir uzantısıdır seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) ve serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'ler) burada dopaminerjik etkinin eklenmesinin terapötik faydayı artırma olasılığına sahip olduğu düşünülmektedir. Ancak arttı yan etkiler ve kötüye kullanma potansiyeli SSRI ve SNRI muadillerine göre bu ajanların potansiyel endişeleridir.

SNDRI'ler seçici olmayanlara benzer monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI'ler) gibi fenelzin ve tranilsipromin bu üç ana monoamin nörotransmiterinin etkisini arttırırlar. Şuna da benzerler serotonin-norepinefrin-dopamin salıcı ajanlar (SNDRAs) beğen MDMA ("ecstasy") ve α-etiltriptamin (αET) aynı nedenle, farklı bir mekanizma ve farklı fizyolojik ve kalitatif etkilere sahiptir.

Kokain bir doğal olarak meydana gelen Hızlı başlangıçlı ve kısa süreli (yaklaşık iki saat) SNDRI yaygın olarak uyuşturucu madde. Birincil etki mekanizmaları NMDA reseptör antagonistleri, ketamin ve fensiklidin aynı zamanda SNDRI'lerdir ve benzer şekilde kötüye kullanım ilaçları olarak karşılaşılır.

Belirteçler

Depresyon

Major depresif bozukluk (MDD), bir SNDRI'nin geliştirilmesi ihtiyacını destekleyen en önemli nedendir.[1][2][3][4][5][6][7][8][9][10] Göre Dünya Sağlık Örgütü, depresyon başlıca nedeni sakatlık ve 4. önde gelen katılımcı küresel hastalık yükü Depresyonun 2020 yılında 2. sıraya yükselmesi öngörülüyor. DALY'ler.[11]

Nüfusun yaklaşık% 16'sının majör depresyondan etkilendiği tahmin edilmektedir ve diğer% 1'inin bir bireyin yaşamı boyunca bir veya daha fazla kez bipolar bozukluktan etkilendiği tahmin edilmektedir. Bu bozuklukların ortak semptomlarının varlığı topluca 'depresif sendrom' olarak adlandırılır ve uzun süreli depresyon hali suçluluk duyguları, endişe ve tekrarlayan ölüm ve intihar düşünceleri.[12] Zayıf konsantrasyon, uyku ritmi bozukluğu gibi diğer semptomlar (uykusuzluk hastalığı veya hipersomnia ) ve şiddetli yorgunluk da meydana gelebilir. Bireysel hastalar, hastalığın çok yönlü ve heterojen doğasını vurgulayarak hastalığın seyri boyunca değişebilen farklı semptom alt kümeleri sunar.[6] Depresyon genellikle oldukça komorbid diğer hastalıklarla, ör. kalp-damar hastalığı (miyokardiyal enfarktüs,[13] inme ),[14] diyabet,[15] kanser,[16] Depresif kişiler sigara içmeye meyillidir,[17] madde bağımlılığı,[18] yeme bozuklukları obezite, yüksek tansiyon, patolojik kumar oynama ve internet bağımlılığı,[19] ve genel nüfusa kıyasla ortalama olarak 15 ila 30 yıl daha kısa bir ömre sahiptir.[14]

Ağır depresyon, olumsuz yaşam olayları ile etkileşimde genetik ve gelişimsel yatkınlığın bir işlevi olarak hayatın neredeyse her anında vurabilir. Yaşlılarda yaygın olmasına rağmen, geçen yüzyıl boyunca, ilk atak için ortalama yaş ~ 30 yıla düştü. Bununla birlikte, depresif durumlar (çok farklı özelliklere sahip) artık ergenlerde ve hatta çocuklarda sıklıkla tanımlanmaktadır. Genç popülasyonlarda depresyonun ayırıcı tanısı (ve yönetimi) önemli ölçüde dikkat ve deneyim gerektirir; örneğin, gençlerde görünen depresyon daha sonra bir prodromal evre şizofreni.[6]

Çalışma yeteneği, aile ilişkileri, sosyal bütünleşme ve öz bakım ciddi şekilde bozulmuştur.[6]

Genetik katkı% 40-50 olarak tahmin edilmektedir. Bununla birlikte, tek bir gendeki bir kusur genellikle depresyonun çok yönlü semptomlarını uyarmada başarısız olduğu için birden fazla genetik faktörün kombinasyonları söz konusu olabilir.[12]

Farmakoterapi

Daha etkili antidepresan maddelere hala ihtiyaç vardır. Hastaların üçte ikisi nihayetinde antidepresan tedaviye yanıt verse de, hastaların üçte biri plaseboya yanıt verir,[20] ve remisyon sıklıkla maksimumun altındadır (artık semptomlar). Tedavi sonrası nüksetmeye ek olarak, depresif semptomlar uzun süreli tedavi sırasında bile tekrarlayabilir (taşifilaksi ). Ayrıca, halihazırda mevcut olan antidepresanların tümü istenmeyen yan etkilere yol açar ve yeni ajanlar, hem birinci hem de ikinci nesil antidepresanların üzücü yan etkilerinden arındırılmalıdır.[6]

Tüm antidepresanların diğer bir ciddi dezavantajı, maksimum terapötik etkinlikten önce uzun süreli uygulama gerekliliğidir. Bazı hastalar 1-2 hafta içinde kısmi yanıt gösterse de, genel olarak tam etkililiğe ulaşılmadan önce 3-6 haftalık bir gecikme hesaba katılmalıdır. Genel olarak, eylemin başlamasındaki bu gecikme, bir dizi uzun vadeli uyarlanabilir değişikliklere atfedilir. Bunlar arasında reseptör duyarsızlaştırma, hücre içi iletim kaskadları ve gen ifadesi, indüksiyonu nörojenez ve sinaptik mimari ve sinyallemede değişiklikler.[6]

Depresyon, bozulmuş ile ilişkilendirilmiştir nörotransmisyon nın-nin serotonerjik (5-HT), noradrenerjik (NE) ve dopaminerjik (DA) yolları, ancak çoğu farmakolojik tedavi stratejisi doğrudan yalnızca 5-HT ve NE nörotransmisyonunu geliştirir.[4] Depresyonu olan bazı hastalarda, DA'ya bağlı bozukluklar antidepresanlarla tedavi ile iyileşir, bunun serotonerjik veya noradrenerjik devrelere etki ederek daha sonra DA işlevini etkilediği varsayılır. Bununla birlikte, antidepresan tedavilerinin çoğu, direkt olarak Bozulmuş da dahil olmak üzere kalan semptomlara katkıda bulunabilecek DA nörotransmisyonunu arttırır motivasyon, konsantrasyon, ve Zevk.[21]

Klinik öncesi ve klinik araştırma bunların her üçünün de geri alımını engelleyen ilaçların nörotransmiterler geleneksel antidepresanlardan daha hızlı bir etki başlangıcı ve daha fazla etkinlik sağlayabilir.[8]

DA teşvik edebilir nörotrofik yetişkin süreçler hipokamp 5-HT ve NA'nın yaptığı gibi. Böylelikle çoklu uyarımların olması mümkündür sinyal yolları üçünün de yükselmesinden kaynaklanan monoaminler kısmen hızlandırılmış ve / veya daha fazla antidepresan yanıtı açıklayabilir.[3]

Monoaminerjik nöronlar arasında yoğun bağlantılar vardır. Dopaminerjik nörotransmisyon, 5-HT ve NE'nin aktivitesini düzenler. dorsal raphe çekirdeği (DR) ve locus coeruleus (LC), sırasıyla. Sırayla, ventral tegmental alan (VTA) 5-HT ve NE salınımına duyarlıdır.[3]

SSRI'lar söz konusu olduğunda, taşıyıcılar arasındaki karışıklık, belirli bir ilacın terapötik etkilerine aracılık eden tek bir nörotransmiter türü (örneğin, 5-HT, DA, NE, vb.) Olabileceği anlamına gelir. MAT'ler, "doğal" nörotransmiterlerinden başka monoaminleri taşıyabilir. Rolünün dikkate alınması tavsiye edildi. organik katyon taşıyıcıları (OCT) ve plazma membranı monoamin taşıyıcı (PMAT).[22]

Rolünü incelemek monoamin taşıyıcıları depresyon DAT, NET ve SERT modellerinde Nakavt (KO) fareler ve Vahşi tip çöp arkadaşları zorla yüzme testi (FST), kuyruk süspansiyon testi ve sükroz tüketimi için. DAT KO'nun etkileri depresyonun hayvan modelleri NET veya SERT KO tarafından üretilenlerden daha büyüktür ve muhtemelen sadece lokomotor hiperaktivitenin karıştırıcı etkilerinin bir sonucudur; bu nedenle bu veriler, DAT ifadesinin depresyonda oynayabileceği rolün ve DAT blokajının potansiyel antidepresan etkilerinin yeniden değerlendirilmesini destekler.[7]

SSRI'lar moleküler hedeflerine bağlanmada oldukça seçici olması amaçlanmıştır. Bununla birlikte, aşırı basitleştirme veya en azından bu kompleksi düşünmede tartışmalı olabilir. psikiyatrik (ve nörolojik ) hastalıklar böyle bir yöntemle kolayca çözülür monoterapi. 5-HT devrelerindeki disfonksiyonun sorunun bir parçası olabileceği sonucuna varılsa da, sinyalleri uygun şekilde tasarlanmış ilaçlardan etkilenebilen birçok nörotransmiterden yalnızca biridir. hastalık durum.

En yaygın CNS bozuklukları oldukça poligenik doğada; yani, çok sayıda gen ürünü arasındaki karmaşık etkileşimler tarafından kontrol edilirler. Bu nedenle, bu koşullar, büyük ölçüde istenmeyen önemli yan etkilerden arındırılmış, yüksek düzeyde spesifik ilaçların geliştirilmesi için çok çekici olan tek gen kusur temelini göstermez (" sihirli mermi İkincisi, tipik olarak CNS bozukluklarında yer alan sayısız gen ürünü arasında meydana gelen etkileşimlerin kesin doğası belirsizliğini korumaktadır ve akıl hastalıklarının altında yatan biyolojik mekanizmalar tam olarak anlaşılmamıştır.[23]

Klozapin Şizofreni gibi belirli CNS bozukluklarının tedavisinde kullanılan, tam olarak geniş spektrumu nedeniyle üstün etkinliğe sahip bir ilaç örneğidir. aksiyon modu. Benzer şekilde, kanser kemoterapötiklerinde, birden fazla hedefte aktif olan ilaçların daha yüksek etkili olma olasılığına sahip olduğu kabul edilmiştir.[23][24][25][26][27][28][29][30]

Ek olarak, seçici olmayan MAOI'ler ve TCA SNRI'ların, MDD ve ilgili bozuklukların tedavisinde / tedavisinde normalde birinci sıra ajan seçimi olarak seçilen SSRI'lardan daha üstün bir etkinliğe sahip olduğuna yaygın olarak inanılmaktadır.[31] Bunun nedeni, SSRI'ların seçici olmayan MAOI'lerden ve TCA'lardan daha güvenli olduğu gerçeğine dayanmaktadır. Bu hem daha az olması açısından ölüm Doz aşımı durumunda, fakat aynı zamanda diyet kısıtlamaları (seçici olmayan MAOI'ler durumunda), hepatotoksisite (MAOI'ler) veya kardiyotoksisite (TCA'lar) açısından daha az risk.

Depresyon dışındaki uygulamalar

SNDRI'lerin listesi

Onaylanmış ilaçlar

  • Mazindol (Mazanor, Sanorex) - anorektik; SERT için 50 nM, NET için 18 nM, DAT için 45 nM[38]
  • Nefazodon (Serzone, Nefadar, Dutonin) - antidepresan; seçici olmayan; SERT'de 200 nM, NET'te 360 ​​nM, DAT'ta 360 nM

Sibutramin (Meridia) bir SNDRI olan geri çekilmiş bir anorektiktir laboratuvar ortamında SERT'de 298 nM, NET'te 5451, DAT'ta 943 nM değerleriyle.[38] Ancak, bir ön ilaç in vivo -e metabolitler önemli ölçüde daha güçlü ve farklı oranlara sahip monoamin geri alım inhibisyonu karşılaştırıldığında ve buna uygun olarak sibutramin, insan gönüllülerde bir SNRI olarak tersine davranır (sırasıyla norepinefrin ve serotonin geri alım inhibisyonu için% 73 ve% 54), sadece çok zayıf ve muhtemelen sonuçsuz dopamin geri alım inhibisyonu (% 16) ile.[39][40][1]

Venlafaksin (Effexor) bazen bir SNDRI olarak adlandırılır, ancak 1:30:93 oranında SERT için 82 nM, NET için 2480 nM ve DAT için 7647 nM değerleriyle son derece dengesizdir.[41] Yüksek dozlarda dopamin geri alımını zayıf bir şekilde engelleyebilir.[42]

Tesadüfi

Klinik araştırmalar devam ediyor

Başarısız klinik deneyler

Tasarımcı ilaçlar

Araştırma bileşikleri (insanlar tarafından alındığına dair kayıt yok)

Bitkiler

Toksikolojik

Toksikolojik ilaç moleküllerinin güvenliğini sağlamak için tarama önemlidir. Bu bağlamda, p m -dikloro fenil analog nın-nin venlafaksin daha uzağa düşürüldü gelişme ondan sonra potansiyel mutajenite çağrıldı soru.[96] mutajenite bunun bileşik yine de şüpheli. Muhtemelen ilgili diğer nedenlerden dolayı düşürüldü hız üzerine serbest bırakılabileceği Market daha gelişmiş bileşiğe göre venlafaksin. Daha yakın zamanda, kanserojenlik nın-nin PRC200-SS aynı şekilde bildirildi.[97]

(+) - CPCA ("kokain ")[98] 3R,4S piperidin stereoizomer nın-nin (feniltropan dayalı) RTI-31.[99] Bağımlılık yapmaz, ancak bunun nedeni NDRI, bir SNDRI değil. "Nocaine" nin β-naftil analoğu[73] bir SNDRI'dir, ancak her iki durumda da SS ve RR enantiyomerler. Aşağıdaki piperidin analoglarını düşünün brasofensin[58] ve tesofensin.[100] Bunlar tarafından hazırlandı NeuroSearch (İçinde Danimarka ) tarafından Kimyagerin Peter Moldt (2002),[101] ve Frank Wätjen (2004–2009).[102][103] Dikkate alınması gereken dört ayrı izomer vardır (SS, RR, S / R ve R / S). Bunun nedeni iki tane olması kiral karbon siteleri asimetri (n'nin kiral karbon sayısının nerede olduğunu düşünmek için n izomerinin gücünün 2 olduğu anlamına gelir). Dolayısıyla bunlar bir diastereo (izo) merik rasemerler çiftidir. Birlikte rasemik diastereomer çifti, hala soru var syn (cis ) veya anti (trans ). Feniltropanlar söz konusu olduğunda, dört kiral karbon olmasına rağmen, dikkate alınması gereken yalnızca sekiz olası izomer vardır. Bu, bileşiğin bisiklik olması ve bu nedenle yukarıda verilen denkleme uymaması gerçeğine dayanmaktadır.

Hangisinin olduğunu açıklamak karmaşık izomerler arzu edilmektedir. Örneğin, Alan P. Kozikowski bunu gösterdi R / S kokain daha az bağımlılık yapar SS Nocaine, çeşitli ikame edilmiş feniltropanlarla ilgili çalışmalar F. Ivy Carroll[104] ve at. ββ izomerlerinin neden olma olasılığının daha düşük olduğunu ortaya çıkardı konvülsiyonlar, titreme ve ölüm karşılık gelen trans izomerler (daha spesifik olarak, kastedilen, 1R,2R,3S izomerler).[105] Hala kabul edilmesi gerekse de RTI-55 100 mg / kg dozunda ölüme neden oldu, terapötik indeks güvenlik hala karşılık gelen olandan çok daha iyidir trans izomerler çünkü daha güçlü bir bileşiktir.

Kokain ve amfetaminler gibi ilgili bileşikler tartışılırken, bu psikostimülanların kan basıncının artmasına, azalmasına neden olduğu açıktır. iştah (ve dolayısıyla kilo kaybı ), artan lokomotor aktivite (LMA) vb. Amerika Birleşik Devletleri'nde aşırı doz kokain, aşırı dozda uyuşturucuya bağlı olarak her yıl acil servise başvuranların önde gelen nedenlerinden biridir.[106] İnsanlar artmış kalp krizi ve felç riski altındadır ve ayrıca anksiyete ve paranoya vb. Dahil bir dizi psikiyatrik semptom gösterirler. 2C tropan köprüsünün kaldırılması ve RTI-31'den daha basit olana geçilmesi üzerine. SS ve RS Nocaine, bu bileşiklerin hala aşağıdaki gibi aktiviteye sahip olduğu görülmüştür. NDRI'lar ama güçlü psikostimülanlar değildi. Bu nedenle, bu, bileşiklerin güvenliğini artırmak için bir strateji olarak görülebilir ve ayrıca kilo vermeyi amaçlamayan hastalarda kullanılması tercih edilebilir.

Yukarıdaki paragrafın ışığında, feniltropan uyarıcıların psikomotor uyarıcı ve bağımlılık yapıcı niteliklerini azaltmanın bir başka yolu, nispeten serotonerjik olanı seçmektir. Bu strateji, başarı ile uygulandı RTI-112.[89][107][108]

Önemli olan ve belirtilmesi gereken bir diğer şey de risktir. serotonin sendromu 5-HT taşıyıcı inhibisyon elementini, bir NDRI olarak zaten tamamen aktif olan bir bileşiğe dahil ederken (veya tam tersi). Nedenleri serotonin sendromu karmaşıktır ve tam olarak anlaşılmamıştır.

Bağımlılık

Uyuşturucu bağımlılığı, beyin ödül sisteminin bir hastalığı olarak kabul edilebilir. Duygusal uyarılma sistemi ile yakından ilgili olan bu sistem, ağırlıklı olarak limbik beynin yapıları. Varlığı, bulunduğu yer olarak keşfedilen "zevk merkezlerinin" gösterilmesiyle kanıtlandı. elektriksel öz uyarım kolayca uyandırılır. Ödülde yer alan ana nörotransmiter dopamin, ancak diğer monoaminler ve asetilkolin da katılabilir. Ödül sisteminin anatomik çekirdeği, ödül sisteminin dopaminerjik nöronlarıdır. ventral tegmentum o proje çekirdek ödül, amigdala, Prefrontal korteks ve diğer ön beyin yapıları.[109]

Ödül sistemini harekete geçiren birkaç madde grubu vardır ve bunlar, insanlarda uyuşturucu arama davranışının mutlak baskınlığı ile karakterize kronik, tekrarlayan bir hastalık olan bağımlılık yaratabilir.[109][110][111]

Çeşitli araştırmalara göre, dopaminerjik bileşikler daha serotonerjik hale geldikçe, kemirgenlerin ve insan olmayan primatların, monoaminerjik nörotransmisyonu modüle eden çeşitli psikostimülanları kendi kendilerine uygulama olasılıkları azalmaktadır.

Yukarıdaki bulgu, amfetamin ve çeşitli şekillerde ikame edilmiş analoglarından bazıları için bulunmuştur: PAL-287 vb.[112][113][114]

RTI-112 serotonin taşıyıcısı için belirgin bir afiniteye sahip olan bir dopaminerjik bileşik durumunda, bileşiğin test deneği tarafından kendi kendine uygulanma olasılığının azalmasının bir başka güzel örneğidir.[107]

WIN 35428, RTI-31, RTI-51 ve RTI-55 hepsi karşılaştırıldı ve halojen atomunun boyutu ile kendi kendine uygulama hızı arasında negatif bir korelasyon olduğu bulundu (seri boyunca hareket ederken).[99] Serotonin taşıyıcısı için bileşiklerin gücünün artırılması da bir rol oynamasına rağmen, başlama hızı kısmen bunun için sorumlu tutuldu.

5-HT'nin dopaminerjik ilaçların takviye edici etkilerini azalttığına dair daha fazla kanıt, psikostimülanların SSRI'larla birlikte uygulanmasından gelir.[115] ve fen / fen kombinasyonunun da sadece phentermine uygulamasına göre sınırlı kötüye kullanım potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.[116]

NET ablukasının, bağımlılık davranışına aracılık etmede büyük bir rol oynaması olası değildir. Bu bulgu şu önermeye dayanmaktadır: desipramin kendi kendine yönetilmez,[117] ve ayrıca NRI'nin atomoksetin pekiştirici değildi.[118] Bununla birlikte, yine de beynin çekirdeği gibi belirli beyin bölgelerinde dopaminerjik nörotransmisyonu kolaylaştırdığı gösterilmiştir. PFC.

Kokainle ilişkisi

Kokain diğer reseptörler üzerinde yardımcı farmakolojik etkiler de uygulayan kısa etkili bir SNDRI'dir. Dopaminerjik nörotransmisyonun kolaylaştırılması, takviye edici ve bağımlılık yapıcı etkilerle bağlantılı olmasına rağmen, kokain nispeten "dengeli" bir inhibitördür. Ayrıca kokain, kokain içeriği açısından ciddi sınırlamalara sahiptir. kardiyotoksisite[119] onun yüzünden lokal anestezi aktivite. Bu nedenle ABD'de her yıl binlerce kokain kullanıcısı acil durum birimlerine kabul edilmektedir; bu nedenle, kokain kötüye kullanımı için daha güvenli ikame ilaçların geliştirilmesi halk sağlığı için potansiyel olarak önemli faydalar sağlayabilir.

Halihazırda geliştirilmekte olan SNDRI'ların birçoğu, kokaine farklı derecelerde benzerlik göstermektedir. kimyasal yapı. Yeni SNDRI'ların bir kötüye kullanma potansiyeli kokainin yaptığı gibi. Bununla birlikte, kokain bağımlılığının farmakoterapötik tedavisi için, ikame bir ilacın en azından zayıf bir şekilde güçlendirilmesi avantajlıdır, çünkü bu, bağımlıları tedavi programlarında tutmaya hizmet edebilir:

... tedavi programları bağlamında sınırlı takviye edici özellikler avantajlı olabilir, iyileştirilmiş hasta uyumuna ve geliştirilmiş ilaç etkinliğine katkıda bulunur.[120]

Bununla birlikte, tüm SNDRI'lar hayvanlar tarafından güvenilir bir şekilde kendi kendilerine uygulanmaz. Örnekler şunları içerir:

  • PRC200-SS güvenilir bir şekilde kendi kendine uygulanmadı.[86]
  • RTI-112 kendi kendine yönetilmedi[107] çünkü düşük dozlarda bileşik tercihen DAT değil SERT'yi işgal eder.[89][108]
  • Tesofensin aynı zamanda güvenilir bir şekilde kendi kendine insan uyarıcı bağımlılar.[121]
  • kokain analog JZAD-IV-22 sadece kısmen hayvanlarda kokain yerine geçmiştir, ancak uyarıcı bağımlılığı için bir özellik belirteci olan kokainin psikomotor aktivasyonunun hiçbirini üretmemiştir.[79]

Yasallık

Kokain kontrollü bir ilaçtır (Birleşik Krallık'ta Sınıf A; ABD'de Çizelge II); Bazı "kötüye kullanım potansiyeline" sahip olmasına rağmen tıbbi kullanımları olduğu kabul edildiğinden, çoğu ülkede tamamen yasadışı ilan edilmemiştir.

Brasofensine Birleşik Krallık'ta MDA (uyuşturucuların kötüye kullanımı yasası) uyarınca "A sınıfı" yapıldı. BF yapmak için yarı sentetik prosedür, başlangıç ​​materyali olarak kokain kullanır.

Nafiron ilk olarak 2006 yılında oldukça fazla sayıda analogdan biri olarak ortaya çıktı. Pyrovaleron tanınmış tıbbi kimyager tarafından tasarlanmıştır P. Meltzer et al.[66] Ne zaman tasarımcı ilaçları mefedron ve metilon Birleşik Krallık'ta yasaklandı, bu kimyasalların satıcılarının uygun bir yedek bulması gerekiyordu. Mefedron ve metilon, beyinde bir SNDRI ile aynı kimyasalları etkiler, ancak bunların monoamin gibi davrandıkları düşünülmektedir. serbest bırakanlar ve yeniden alım inhibitör aktivitesi mekanizması yoluyla hareket etmez.[122] Kısa bir süre sonra, mefedron ve metilon yasaklandı (yasadışı hale getirildiklerinde oldukça popüler hale geldi), nafiron NRG-1 ticari adı altında ortaya çıktı.[67] NRG-1, kullanımının herhangi bir hastaneye yatma veya ölümle sonuçlanıp sonuçlanmadığı bilinmemekle birlikte, derhal yasadışı hale getirildi.

Monoamin nörotransmiterlerinin rolü

Monoamin hipotezi

Orijinal monoamin hipotezi depresyonun monoamin nörotransmiterlerindeki (5-HT, NE ve DA) bir eksiklik veya dengesizlikten kaynaklandığını varsayar. Bu, yaklaşık olarak son 50 yıldır depresyon araştırmalarının ana konusu olmuştur;[12][123] o zamandan beri depresyonun monoamin yolaklarındaki hedef nöronlarda (özellikle dendritlerde) değişikliklerle ortaya çıktığı fikrine dönüşmüştür.[124]

Ne zaman reserpin (bir alkaloit tedavisinde kullanımları ile hipertansiyon ve psikoz ) ilk kez tanıtıldı Batı itibaren Hindistan 1953'te, ilacın beklenmedik bir şekilde depresyon benzeri semptomlar ürettiği gösterildi. Daha ileri testler, reserpinin beyindeki monoamin konsantrasyonlarının azalmasına neden olduğunu ortaya koydu. Reserpin'in monoamin konsantrasyonları üzerindeki etkisi, veziküler monoamin taşıyıcı monoamin oksidaz ile katabolizmalarının artmasına yol açar. Ancak, reserpinin depressojenik olduğu iddiasıyla herkes ikna olmadı, bazı yazarlar (David Healy özellikle) antidepresan olduğunu bile iddia etmişlerdir.[125]

Tetrabenazin Ayrıca katekolamin depolarını ve daha az derecede 5-HT'yi tüketen reserpine benzer bir ajanın birçok hastada depresyonu indüklediği gösterilmiştir.[126][127]

Iproniazid Bir MAO inhibitörü olan, 1950'lerin başlarında depresif hastalarda ruh halini yükselttiği kaydedildi ve kısa süre sonra NA ve 5-HT'de bir artışa yol açtığı gösterildi.[123][127]

Hertting vd. birinci TCA olan imipraminin periferal dokularda NA'nın hücresel alımını inhibe ettiğini gösterdi. Ayrıca, her iki antidepresan ajanın da reserpine bağlı sedasyonu önlediği gösterilmiştir. Aynı şekilde, yönetimi DOPA laboratuar hayvanlarının reserpin kaynaklı sedasyonu tersine çevirdiği gösterilmiştir; insanlarda çoğaltılan bir bulgu. NA'yı veziküllerden salgılayan ve yeniden alımı önleyen amfetamin, o dönemde değişen başarılarla depresyon tedavisinde de kullanılmıştır.[127]

1965 yılında Schildkraut, katekolamin depresyon teorisi.[128] Bu, daha sonra en çok alıntı yapılan makaleydi. Amerikan Psikiyatri Dergisi.[129] Teori, "hepsi olmasa da, bazı depresyonların, beyindeki işlevsel olarak önemli adrenerjik reseptör bölgelerinde katekolaminlerin, özellikle noradrenalin (NA) mutlak veya göreceli bir eksikliği ile ilişkili olduğunu belirtmiştir. Bununla birlikte, coşku fazlalık ile ilişkili olabilir. bu tür aminler. "

Schildkraut'un katekolamin hipotezi yayınlandıktan kısa bir süre sonra Coppen, NA'dan ziyade 5-HT'nin depresyonda daha önemli nörotransmiter olduğunu öne sürdü. Bu, reserpin, imipramin ve iproniazid'in noradrenerjik sisteme ek olarak 5-HT sistemini etkilediği için NA teorisini üretenle benzer kanıtlara dayanıyordu. Ayrıca, katekolamin seviyelerinin% 20'ye kadar tükendiğini, ancak 5-HT nörotransmisyonunun değişmeden kaldığını gösteren çalışma ile de desteklendi. Bunun yanı sıra, 5-HT teorisini destekleyen ana gözlem, bir MAOI'nin triptofan (5-HT'nin öncüsü) ile birlikte uygulanmasının kontrol hastalarında ruh halini yükselttiğini ve MAOI'nin antidepresan etkisini güçlendirdiğiydi. Buna karşı bir MAOI'nin DOPA ile kombinasyonu terapötik bir fayda sağlamadı.[127]

İmipramine bir klor atomu eklemek, klomipramin ana bileşikten çok daha fazla SERT seçici olan bir ilaçtır.[123]

Klomipramin daha yeni SSRI'ların geliştirilmesinin öncülüydü. Aslında, SSRI'lardan önce seçici NRI'lar düşünüldüğünde bir zaman vardı (c.f. talopram ve melitracen ). Aslında, seçici NRI'nin de nisoksetin icat edilmeden önce keşfedildi fluoksetin.[130] Bununla birlikte, seçici NRI'lar, muhtemelen intihar riskinin artması nedeniyle SSRI'larla aynı şekilde tanıtılmadı. Bu, bu ajanların sahip olduğu enerji verici etkiye dayanarak açıklandı.[131] Dahası, NRI'lar ek olumsuz güvenlik riskine sahiptir. hipertansiyon bu SSRI'lar için görülmez.[132] Bununla birlikte, NRI'lar hala kullanım alanları buldu.

Monoamin hipotezi için daha fazla destek, monoamin tükenme çalışmalarından geldi:

  • Alfa-metil-p- tirozin (AMPT ) bir tirozin hidroksilaz enzim inhibitörü katekolamin sentezini engellemeye hizmet eder. AMPT, NE geri alım inhibitörü (NRI) desipramin ile düzelen, ancak SSRI fluoksetin ile iyileşmeyen hastalarda depresif semptomların yeniden dirilmesine yol açtı.[133] AMPT'nin neden olduğu duygudurum değişikliklerine norepinefrindeki azalmalar aracılık edebilirken, seçici dikkat ve motivasyondaki değişikliklere dopamin aracılık edebilir.
  • DA öncüllerinin fenilalanin ve tirozinin diyetle tükenmesi, daha önce depresif hastaların ilaçlarını bırakmalarına neden olmaz.[134]
  • Yönetimi fenclonine (para-klorofenilalanin) 5-HT'nin tükenmesine neden olabilir. Bunun için etki mekanizması yoludur triptofan hidroksilaz inhibisyon. 1970'lerde paraklorofenilalanin uygulaması, tedavi edilen hastaların depresif semptomlarında bir nüks meydana getirdi.[135] ancak bugün kullanım için çok toksik olduğu düşünülmektedir.
  • Tükenmesine rağmen triptofan - serotonin sentezinin hız sınırlayıcı faktörü - sağlıklı gönüllülerin ve tedavi görmemiş depresyon hastalarının ruh halini etkilemez, iyileşen veya yakın zamanda tedavi gören remisyonlu hastaların yaklaşık% 50'sinde depresif semptomların hızlı bir şekilde nüksetmesine neden olur. serotonin seçici antidepresanlar.[136]

Dopaminerjik

Şu anda serotonerjik antidepresanlar tarafından yetersiz bir şekilde ele alınan bir semptom paterni var gibi görünüyor - zevk kaybı (anhedoni), azalan motivasyon, ilgi kaybı, yorgunluk ve enerji kaybı, motor gerilik, apati ve hipersomni. Bir pro-dopaminerjik bileşenin serotonin bazlı bir tedaviye eklenmesinin bu eksikliklerin bazılarına hitap etmesi beklenir.[137][138][139]

Birkaç kanıt dizisi, dopaminerjik sistemin zayıflatılmış bir işlevinin depresyonda önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir:

  • Duygudurum bozuklukları, Parkinson hastalığı (PD) gibi merkezi DA iletiminde bir eksiklikle karakterize edilen patolojilerde oldukça yaygındır. Depresyon prevalansı, PD'den muzdarip bireylerin% 50'sine kadar ulaşabilir.[140]
  • Psikoz tedavisinde kullanılanlar gibi güçlü dopaminerjik antagonistleri alan hastaların depresyon semptomlarından muzdarip olma olasılıkları genel popülasyona göre daha yüksektir.[141]
  • Klinik çalışmalardan elde edilen veriler, DA agonistlerinin, örneğin bromokriptin, pramipeksol ve ropinirol antidepresan özellik gösterir.[10]
  • Aminptin DA'nın yeniden alımını baskın olarak inhibe eden ve minimal noradrenerjik ve serotonerjik aktiviteye sahip bir TCA türevinin de antidepresan aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir. Bir dizi çalışma, amineptinin TCA'lar, MAOI'ler ve SSRI'lara benzer etkinliğe sahip olduğunu ileri sürmüştür. Bununla birlikte, kötüye kullanım potansiyeli raporları nedeniyle amineptin artık depresyon tedavisi olarak mevcut değildir.
  • B alt tipi seçici MAOI selegilin (PD tedavisi için geliştirilen bir ilaç) artık depresyon tedavisi için bir transdermal yama (Emsam ). Bazı nedenlerden dolayı, bu ilacı β- ile birlikte alan kullanıcıların sayısız raporu var.fenetilamin.
  • Depresyonun hafifletilmesi için psikostimülanların kullanılması kanıtlanmış bir stratejidir, ancak klinik bir ortamda bu tür ilaçların kullanımı, güçlü bağımlılık eğilimleri nedeniyle genellikle yasaklanmıştır.[142][143]
  • Kullanıcılar psikostimülan ilaçlardan (özellikle amfetamin) çekildiğinde, depresyon belirtileri yaşarlar. Bunun nedeni muhtemelen beynin hipodopaminerjik duruma girmesidir, ancak noradrenalin için de bir rol olabilir.

Bu ilaçların güçlendirilmesi için, nispeten kısa bir süre içinde (uygulamadan <15 dakika) DAT'nin% 50'sinden fazlasını bloke etmeleri ve hızlı tekrarlanan uygulamayı mümkün kılmak için beyni hızla temizlemeleri gerekir.

Ruh halinin yanı sıra bilişsel performansı da geliştirebilirler,[144] bunun insanlarda gösterilmesi gerekse de.

Vücuttan klirens hızı, ritalin için normal amfetamin için olduğundan daha hızlıdır.

Noradrenerjik

Schildkraut tarafından önerilen azaltılmış NA seviyeleri, β-adrenoseptörlerin telafi edici bir yukarı regülasyonu olacağını öne sürdü. Bunu destekleyen tutarsız bulgulara rağmen, daha tutarlı kanıtlar, antidepresanlarla kronik tedavinin ve elektrokonvülsif tedavinin (EKT) sıçan önbeyninde β-adrenoseptör yoğunluğunu azalttığını göstermektedir. Bu, klinik antidepresan etkinlik için reg-adrenoseptör aşağı regülasyonunun gerekli olduğu teorisine yol açtı. Bununla birlikte, yeni geliştirilen antidepresanların bazıları β-adrenoseptör yoğunluğunu değiştirmez, hatta artırmaz.[127]

Depresyonda rol oynayan başka bir adrenoseptör, presinaptik α'dır.2-adrenoseptör. Sıçanlarda kronik desipramin tedavisi α'nın duyarlılığını azalttı2-adrenoseptörler, klonidin uygulamasının büyüme hormonunda önemli bir artışa neden olduğu gerçeğiyle desteklenen bir bulgu (α'nın dolaylı bir ölçüsü)2-adrenoseptör aktivitesi), ancak trombosit çalışmaları tutarsızdır. Bu α'nın aşırı duyarlılığı2-adrenoseptörün, lokus coeruleus'u (merkezi sinir sisteminde NA'nın ana projeksiyon bölgesi, CNS) depresyona yol açan NA aktivitesini azalttığı varsayılmıştır.

NA salınımını artırmaya ek olarak, α2-adrenoseptör antagonizmi ayrıca α'nın blokajına bağlı olarak serotonerjik nörotransmisyonu artırır2-adrenoseptörler 5-HT sinir terminallerinde bulunur.

[145]

Serotonerjik

5-Hidroksitriptamin (5-HT veya serotonin), tüm hayvan filumlarında bulunan önemli bir hücreden hücreye sinyalleşme molekülüdür. Memelilerde, merkezi ve periferal sinir sistemlerinde, gastrointestinal sistemde ve kardiyovasküler sistemde önemli 5-HT konsantrasyonları mevcuttur. 5-HT, spesifik membrana bağlı reseptörlerle etkileşime girerek çok çeşitli biyolojik etkiler uygulayabilir ve en az 13 farklı 5-HT reseptörü alt tipi klonlanmış ve karakterize edilmiştir. 5-HT hariç3 alıcı-kapılı bir iyon kanalı olan reseptör alt tipi, 5-HT reseptörleri, 7-transmembran G protein-bağlı reseptör süper ailesinin üyeleridir. İnsanlarda serotonerjik sistem, uyku-uyanma döngüleri, ruh halinin sürdürülmesi, gıda alımının kontrolü ve kan basıncının düzenlenmesi gibi çeşitli fizyolojik süreçlerde rol oynar. Buna göre, 5-HT içeren hücreleri veya 5-HT reseptörlerini etkileyen ilaçlar, depresyon, anksiyete, obezite, mide bulantısı ve migren dahil olmak üzere çok sayıda endikasyon için etkili tedavidir.

Çünkü serotonin ve ilgili hormon melatonin uykuyu teşvik etmede rol oynarlarsa, artmış katekolaminerjik nörotransmisyonun uyanma teşvik edici etkisini dengeler. Bu, bazı SSRI'ların üretebileceği uyuşuk hisle açıklanır, ancak TCA'lar ve antipsikotikler farklı mekanizmalarla da olsa letarjiye neden olabilir.

İştah bastırma 5-HT ile ilgilidir2C reseptör aktivasyonu, örneğin yakın zamanda PAL-287 için rapor edilmiştir.

5-HT'nin aktivasyonu2C reseptör, bu reseptör için ligandların kullanıcıları tarafından "panikojen" olarak tanımlanmıştır (örn. mCPP ). 5-HT'nin düşmanlığı2C reseptörün dopaminerjik çıkışı arttırdığı bilinmektedir. 5-HT'li SSRI'lar2C depresyon tedavisi için antagonist eylemler önerildi, 5-HT2C reseptör agonistleri, kokain bağımlılığını tedavi etmek için önerildi çünkü bu, bağımlılık önleyici olacaktır. Yine de 5-HT2C bir agonist ajanın tekrar tekrar uygulanması üzerine hızla aşağı regüle edildiği bilinmektedir ve gerçekte antagonize edilmiştir.

Azapiron tipi ilaçlar (ör. Buspirone ), 5-HT görevi gören1 A reseptör agonistleri ve kısmi agonistler, benzodiazepinlerin bağımlılığı ve yan etki profili ile bağlantılı olmayan anksiyolitik ajanlar olarak geliştirilmiştir. Çeşitli antidepresan türleri tarafından üretilen hipokampal nörojenezin de benzer şekilde 5-HT'nin aracılık ettiği düşünülmektedir.1 A reseptörler.[kaynak belirtilmeli ] 5-HT'nin sistemik uygulaması1 A agonist ayrıca büyüme hormonu ve Adrenokortikotropik hormon (ACTH), hipotalamus.[146]

Güncel antidepresanlar

Bugün piyasadaki antidepresanların çoğu monoaminerjik sistemi hedeflemektedir.

SSRI'lar

Bugün ABD'de en sık reçete edilen antidepresan sınıfı, seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar). Bu ilaçlar, SERT'yi bloke ederek nörotransmiter 5-HT'nin alımını inhibe eder, böylece sinaptik konsantrasyonunu arttırır ve bununla birlikte, depresyon tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. cinsel işlev bozukluğu ve kilo almak are two very common side-effects that result in discontinuation of treatment.

Although many patients benefit from SSRIs, it is estimated that approximately 50% of depressive individuals do not respond adequately to these agents.[147] Even in remitters, a relapse is often observed following drug discontinuation. The major limitation of SSRIs concerns their delay of action. It appears that the clinical efficacy of SSRIs becomes evident only after a few weeks.[148]

SSRIs can be combined with a host of other drugs including Bupropion, α2 adrenergic antagonists (e.g., yohimbine) as well as some of the atypical antipsychotics. The augmentation agents are said to behave synergistically with the SSRI although these are clearly of less value than taking a single compound that contains all of the necessary pharmacophoric elements relative to the consumption of a mixture of different compounds. It is not entirely known what the reason for this is, although ease of dosing is likely to be a considerable factor. In addition, single compounds are more likely to be approved by the FDA than are drugs that contain greater than one pharmaceutical ingredient (polytherapies).

A number of SRIs were under development that had auxiliary interactions with other receptors. Particularly notable were agents behaving as co-joint SSRIs with additional antagonist activity at 5-HT1 A reseptörler. 5-HT1 A receptors are located presynaptically as well as post-synaptically. It is the presynaptic receptors that are believed to function as otomatik alıcılar (cf. studies done with pindolol ). These agents were shown to elicit a more robust augmentation in the % elevation of extracellular 5-HT relative to baseline than was the case for SSRIs as measured by in vivo microdialysis.[132]

NRI'lar

Norepinefrin geri alım inhibitörleri (NRIs) such as reboxetine prevent the reuptake of norepinephrine, providing a different mechanism of action to treat depression. However reboxetine is no more effective than the SSRIs in treating depression. Ek olarak, atomoxetine has found use in the treatment of DEHB as a non-addictive alternative to Ritalin. The chemical structure of atomoxetine is closely related to that of fluoksetin (an SSRI) and also duloksetin (SNRI).

NDRI'lar

Bupropion is a commonly prescribed antidepressant that acts as a Norepinefrin-dopamin geri alım inhibitörü (NDRI). It prevents the reuptake of NA and DA (weakly) by blocking the corresponding transporters, leading to increased noradrenergic and dopaminergic neurotransmission. This drug does not cause sexual dysfunction or weight gain like the SSRIs but has a higher incidence of nausea. Metilfenidat is a much more reliable example of an NDRI (the action that it displays on the DAT usually getting preferential treatment). Methylphenidate is used in the treatment of DEHB, its use in treating depression is not known to have been reported, it is presumed owing to its psychomotor activating effects and it functioning as a positive reinforcer. There are also reports of methylphenidate being used in the treatment of psychostimulant addiction, in particular cocaine addiction, since the addictive actions of this drug are believed to be mediated by the dopamine neurotransmitter.

SNRI'ler

Serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRIs) such as venlafaksin (Effexor), its active metabolite desvenlafaksin (Pristiq), and duloksetin (Cymbalta) prevent the reuptake of both serotonin and norepinephrine, however their efficacy appears to be only marginally greater than the SSRIs.[149]

Sibutramin is the name of an SNRI based appetite suppressant with use in the treatment of obezite. This was explored in the treatment of depression, but was shown not to be effective.

Her ikisi de sibutramin ve venlafaksin vardır fenetilamin tabanlı. At high doses, both venlafaxine and sibutramine will start producing dopaminergic effects. The inhibition of DA reuptake is unlikely to be relevant at clinically approved doses.

MAOI'ler

Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOIs) were the first antidepressants to be introduced. They were discovered entirely by serendipity.[123] Iproniazide (the first MAOI) was originally developed as an anti tüberküloz agent but was then unexpectedly found to display antidepressant activity.

Isoniazid also displayed activity as an antidepressant, even though it is not a MAOI.[150] This led some people to question whether it is some property of the hydrazine, which is responsible for mediating the antidepressant effect, even going as far as to state that the MAOI activity could be a secondary side-effect. However, with the discovery of tranylcypromine (the first non-hydrazine MAOI), it was shown that MAOI is thought to underlie the antidepressant bioactivity of these agents. Etrriptamin is another example of a non-hydrazine MAOI that was introduced.

The MAOIs work by inhibiting the monoamine oxidase enzymes that, as the name suggests, break down the monoamine neurotransmitters. This leads to increased concentrations of most of the monoamine neurotransmitters in the human brain, serotonin, norepinephrine, dopamine and melatonin. The fact that they are more efficacious than the newer generation antidepressants[kaynak belirtilmeli ] is what leads scientists to develop newer antidepressants that target a greater range of neurotransmitters.[kaynak belirtilmeli ] The problem with MAOIs is that they have many potentially dangerous side-effects such as hypotension, and there is a risk of food and drug interactions that can result in potentially fatal serotonin syndrome or a hypertensive crisis. Although selective MAOIs can reduce, if not eliminate these risks, their efficacy tends to be lower.

MAOIs may preferentially treat TCA-resistant depression, especially in patients with features such as fatigue, volition inhibition, motor retardation and hypersomnia. This may be a function of the ability of MAOIs to increase synaptic levels of DA in addition to 5-HT and NE. The MAOIs also seem to be effective in the treatment of fatigue associated with fibromyalgia (FM) or chronic fatigue syndrome (CFS).

Although a substantial number of MAOIs were approved in the 1960s, many of these were taken off the market as rapidly as they were introduced. The reason for this is that they were hepatotoksik and could cause sarılık.

TCA'lar

İlk trisiklik antidepresan (TCA), imipramin (Tofranil), was derived from the antipsikotik uyuşturucu madde klorpromazin, which was developed as a useful antihistaminergic agent with possible use as a hypnotic sedative.[123] Imipramine is an iminodibenzyl (dibenzazepin ).

The TCAs such as imipramine and amitriptyline typically prevent the reuptake of serotonin or norepinephine.

It is the histaminiergic (H1), muscarinic acetylcholinergic (M1), and alpha adrenergic (α1) blockade that is responsible for the side-effects of TCAs. These include somnolence and lethargy, anticholinergic side-effects, and hypotension. Due to the narrow gap between their ability to block the biogenic amine uptake pumps versus the inhibition of fast sodium channels, even a modest overdose of one of the TCAs could be lethal. TCAs were, for 25 years, the leading cause of death from overdoses in many countries. Patients being treated with antidepressants are prone to attempt suicide and one method they use is to take an overdose of their medications.[151]

Another example of a TCA is amineptin which is the only one believed to function as a DRI. Artık mevcut değil.

Failure of SNDRIs for depression

SNDRIs have been under investigation for the treatment of major depressive disorder for a number of years but, as of 2015, have failed to meet effectiveness expectations in klinik denemeler.[152] In addition, the augmentation of a seçici serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) or serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörü ile lisdexamfetamine, bir norepinephrine-dopamine releasing agent, recently failed to separate from plasebo içinde aşama III clinical trials of individuals with tedaviye dirençli depresyon, and clinical development was subsequently discontinued.[152] These occurrences have shed doubt on the potential benefit of dopaminerjik augmentation of conventional serotonerjik ve noradrenerjik antidepressant therapy.[152] As such, skepticism has been cast on the promise of the remaining SNDRIs that are still being trialed, such as ansofaxine (şu anda phase I trials), in the treatment of depression.[152]

Ayrıca bakınız

Referanslar

  1. ^ Millan, MJ (2009). "Dual- and triple-acting agents for treating core and co-morbid symptoms of major depression: Novel concepts, new drugs". Nöroterapötikler. 6 (1): 53–77. doi:10.1016/j.nurt.2008.10.039. PMC  5084256. PMID  19110199.
  2. ^ Kulkarni, SK; Dhir, A (2009). "Current investigational drugs for major depression". Araştırma İlaçları Hakkında Uzman Görüşü. 18 (6): 767–88. doi:10.1517/13543780902880850. PMID  19426122.
  3. ^ a b c Guiard, BP; El Mansari, M; Blier, P (2009). "Prospect of a dopamine contribution in the next generation of antidepressant drugs: The triple reuptake inhibitors". Mevcut İlaç Hedefleri. 10 (11): 1069–84. doi:10.2174/138945009789735156. PMID  19702555.
  4. ^ a b Marks, DM; Pae, CU; Patkar, AA (2008). "Triple reuptake inhibitors: The next generation of antidepressants". Güncel Nörofarmakoloji. 6 (4): 338–43. doi:10.2174/157015908787386078. PMC  2701280. PMID  19587855.
  5. ^ a b Chen, Z; Skolnick, P (2007). "Triple uptake inhibitors: Therapeutic potential in depression and beyond". Araştırma İlaçları Hakkında Uzman Görüşü. 16 (9): 1365–77. doi:10.1517/13543784.16.9.1365. PMID  17714023.
  6. ^ a b c d e f Millan, MJ (2006). "Multi-target strategies for the improved treatment of depressive states: Conceptual foundations and neuronal substrates, drug discovery and therapeutic application". Farmakoloji ve Terapötikler. 110 (2): 135–370. doi:10.1016/j.pharmthera.2005.11.006. PMID  16522330.
  7. ^ a b Perona, MT; Waters, S; Hall, FS; Sora, I; Lesch, KP; Murphy, DL; Caron, M; Uhl, GR (2008). "Animal models of depression in dopamine, serotonin, and norepinephrine transporter knockout mice: Prominent effects of dopamine transporter deletions". Davranışsal Farmakoloji. 19 (5–6): 566–74. doi:10.1097/FBP.0b013e32830cd80f. PMC  2644662. PMID  18690111.
  8. ^ a b Chen, Z; Yang, J; Tobak, A (2008). "Designing new treatments for depression and anxiety". IDrugs: The Investigational Drugs Journal. 11 (3): 189–97. PMID  18311656.
  9. ^ Perović, B; Jovanović, M; Miljković, B; Vezmar, S (2010). "Getting the balance right: Established and emerging therapies for major depressive disorders". Nöropsikiyatrik Hastalık ve Tedavi. 6: 343–64. doi:10.2147/ndt.s10485. PMC  2938284. PMID  20856599.
  10. ^ a b Rakofsky, JJ; Holtzheimer, PE; Nemeroff, CB (2009). "Emerging targets for antidepressant therapies". Kimyasal Biyolojide Güncel Görüş. 13 (3): 291–302. doi:10.1016/j.cbpa.2009.04.617. PMC  4410714. PMID  19501541.
  11. ^ "Depresyon". Dünya Sağlık Örgütü. DSÖ. Arşivlenen orijinal on 2010-07-21.
  12. ^ a b c Lee, S; Jeong, J; Kwak, Y; Park, SK (2010). "Depression research: Where are we now?". Moleküler Beyin. 3: 8. doi:10.1186/1756-6606-3-8. PMC  2848031. PMID  20219105.
  13. ^ Larsen, KK; Vestergaard, M; Søndergaard, J; Christensen, B (2012). "Screening for depression in patients with myocardial infarction by general practitioners". European Journal of Preventive Cardiology. 20 (5): 800–806. doi:10.1177/2047487312444994. PMID  22496274.
  14. ^ a b Saravane, D; Feve, B; Frances, Y; Corruble, E; Lancon, C; Chanson, P; Maison, P; Terra, JL; et al. (2009). "Drawing up guidelines for the attendance of physical health of patients with severe mental illness". L'Encéphale. 35 (4): 330–9. doi:10.1016/j.encep.2008.10.014. PMID  19748369.
  15. ^ Rustad, JK; Musselman, DL; Nemeroff, CB (2011). "The relationship of depression and diabetes: Pathophysiological and treatment implications". Psikonöroendokrinoloji. 36 (9): 1276–86. doi:10.1016/j.psyneuen.2011.03.005. PMID  21474250.
  16. ^ Li, M; Fitzgerald, P; Rodin, G (2012). "Evidence-based treatment of depression in patients with cancer". Klinik Onkoloji Dergisi. 30 (11): 1187–96. doi:10.1200/JCO.2011.39.7372. PMID  22412144.
  17. ^ Tsuang, MT; Francis, T; Minör, K; Thomas, A; Stone, WS (2012). "Genetics of smoking and depression". İnsan Genetiği. 131 (6): 905–15. doi:10.1007/s00439-012-1170-6. PMID  22526528.
  18. ^ Davis, LL; Wisniewski, SR; Howland, RH; Trivedi, MH; Husain, MM; Fava, M; McGrath, PJ; Balasubramani, GK; et al. (2010). "Does comorbid substance use disorder impair recovery from major depression with SSRI treatment? An analysis of the STAR*D level one treatment outcomes". Uyuşturucu ve Alkol Bağımlılığı. 107 (2–3): 161–70. doi:10.1016/j.drugalcdep.2009.10.003. PMID  19945804.
  19. ^ Barrault, S; Varescon, I (2012). "Psychopathology in online pathological gamblers: A preliminary study". L'Encéphale. 38 (2): 156–63. doi:10.1016/j.encep.2011.01.009. PMID  22516274.
  20. ^ Belmaker, RH (2008). "Depresyon psikofarmakolojisinin geleceği". CNS Spektrumları. 13 (8): 682–7. doi:10.1017 / S1092852900013766. PMID  18704023.
  21. ^ Dunlop, BW; Nemeroff, CB (2007). "Depresyonun patofizyolojisinde dopaminin rolü". Genel Psikiyatri Arşivleri. 64 (3): 327–37. doi:10.1001 / archpsyc.64.3.327. PMID  17339521.
  22. ^ Daws, LC (2009). "Unfaithful neurotransmitter transporters: Focus on serotonin uptake and implications for antidepressant efficacy". Farmakoloji ve Terapötikler. 121 (1): 89–99. doi:10.1016/j.pharmthera.2008.10.004. PMC  2739988. PMID  19022290.
  23. ^ a b Musk, P (2004). "Magic shotgun methods for developing drugs for CNS disorders". Discovery Medicine. 4 (23): 299–302. PMID  20704963.
  24. ^ Roth, BL; Sheffler, DJ; Kroeze, WK (2004). "Magic shotguns versus magic bullets: Selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia". Doğa İncelemeleri İlaç Keşfi. 3 (4): 353–9. doi:10.1038/nrd1346. PMID  15060530.
  25. ^ Buccafusco, JJ (2009). "Multifunctional receptor-directed drugs for disorders of the central nervous system". Nöroterapötikler. 6 (1): 4–13. doi:10.1016/j.nurt.2008.10.031. PMC  5084252. PMID  19110195.
  26. ^ Enna, SJ; Williams, M (2009). "Challenges in the search for drugs to treat central nervous system disorders". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 329 (2): 404–11. doi:10.1124/jpet.108.143420. PMID  19182069.
  27. ^ Frantz, S (2005). "Drug discovery: Playing dirty". Doğa. 437 (7061): 942–3. Bibcode:2005Natur.437..942F. doi:10.1038/437942a. PMID  16222266.
  28. ^ Hopkins, AL (2009). "Drug discovery: Predicting promiscuity". Doğa. 462 (7270): 167–8. Bibcode:2009Natur.462..167H. doi:10.1038/462167a. PMID  19907483.
  29. ^ Hopkins, AL; Mason, JS; Overington, JP (2006). "Can we rationally design promiscuous drugs?". Yapısal Biyolojide Güncel Görüş. 16 (1): 127–36. doi:10.1016/j.sbi.2006.01.013. PMID  16442279.
  30. ^ Hopkins, AL (2008). "Network pharmacology: The next paradigm in drug discovery". Doğa Kimyasal Biyoloji. 4 (11): 682–90. doi:10.1038/nchembio.118. PMID  18936753.
  31. ^ Jain, R (2004). "Single-action versus dual-action antidepressants". Primary Care Companion to the Journal of Clinical Psychiatry. 6 (Suppl 1): 7–11. PMC  486947. PMID  16001091.
  32. ^ a b Yang, AR; Yi, HS; Warnock, KT; Mamczarz, J; June Jr, HL; Mallick, N; Krieter, PA; Tonelli, L; et al. (2012). "Effects of the Triple Monoamine Uptake Inhibitor DOV 102,677 on Alcohol-Motivated Responding and Antidepressant Activity in Alcohol-Preferring (P) Rats". Alkolizm: Klinik ve Deneysel Araştırma. 36 (5): 863–73. doi:10.1111/j.1530-0277.2011.01671.x. PMC  3464941. PMID  22150508.
  33. ^ McMillen, BA; Shank, JE; Jordan, KB; Williams, HL; Basile, AS (2007). "Effect of DOV 102,677 on the volitional consumption of ethanol by Myers' high ethanol-preferring rat". Alkolizm: Klinik ve Deneysel Araştırma. 31 (11): 1866–71. doi:10.1111/j.1530-0277.2007.00513.x. PMID  17908267.
  34. ^ Gardner, Eliot L.; Liu, Xinhe; Paredes, William; Giordano, Anthony; Spector, Jordan; Lepore, Marino; Wu, Kuo-Ming; Froimowitz, Mark (2006). "A slow-onset, long-duration indanamine monoamine reuptake inhibitor as a potential maintenance pharmacotherapy for psychostimulant abuse: Effects in laboratory rat models relating to addiction". Nörofarmakoloji. 51 (5): 993–1003. doi:10.1016/j.neuropharm.2006.06.009. PMID  16901516.
  35. ^ Tizzano, JP; Stribling, DS; Perez-Tilve, D; Strack, A; Frassetto, A; Chen, RZ; Fong, TM; Shearman, L; et al. (2008). "The triple uptake inhibitor (1R,5S)-(+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo3.1.0 hexane hydrochloride (DOV 21947) reduces body weight and plasma triglycerides in rodent models of diet-induced obesity". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 324 (3): 1111–26. doi:10.1124/jpet.107.133132. PMID  18089843.
  36. ^ http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00467428
  37. ^ Basile, AS; Janowsky, A; Golembiowska, K; Kowalska, M; Tam, E; Benveniste, M; Popik, P; Nikiforuk, A; et al. (2007). "Characterization of the antinociceptive actions of bicifadine in models of acute, persistent, and chronic pain". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 321 (3): 1208–25. doi:10.1124 / jpet.106.116483. PMID  17325229.
  38. ^ a b Zoran Rankovic; Richard Hargreaves; Matilda Bingham (2012). Psikiyatrik Bozukluklarda İlaç Keşfi. Kraliyet Kimya Derneği. s. 199–200. ISBN  978-1-84973-365-6.
  39. ^ Kim, KA; Şarkı, W K; Park, J Y (2009). "Sağlıklı Kore Deneklerinde CYP2B6, CYP3A5 ve CYP2C19 Genetik Polimorfizmlerinin Sibutramin Farmakokinetiği ile İlişkilendirilmesi". Klinik Farmakoloji ve Terapötikler. 86 (5): 511–518. doi:10.1038 / clpt.2009.145. ISSN  0009-9236. PMID  19693007.
  40. ^ Hofbauer, Karl (2004). Obezitenin farmakoterapisi: seçenekler ve alternatifler. Boca Raton, Fla: CRC Press. ISBN  978-0-415-30321-7.
  41. ^ Douglas S. Johnson; Jie Jack Li (26 February 2013). The Art of Drug Synthesis. John Wiley & Sons. s. 13–. ISBN  978-1-118-67846-6.
  42. ^ Wellington K, Perry CM (2001). "Venlafaksin uzatılmış salımlı: majör depresyon yönetiminde kullanımının bir incelemesi". CNS İlaçları. 15 (8): 643–69. doi:10.2165/00023210-200115080-00007. PMID  11524036.
  43. ^ Ahmadi, A; Khalili, M; Marami, S; Ghadiri, A; Nahri-Niknafs, B (2014). "Synthesis and pain perception of new analogues of phencyclidine in NMRI male mice". Tıbbi Kimyada Mini Yorumlar. 14 (1): 64–71. doi:10.2174/1389557513666131119203551. PMID  24251803.
  44. ^ Oishi R, Shishido S, Yamori M, Saeki K (February 1994). "Comparison of the effects of eleven histamine H1-receptor antagonists on monoamine turnover in the mouse brain". Naunyn-Schmiedeberg'in Farmakoloji Arşivleri. 349 (2): 140–4. doi:10.1007/bf00169830. PMID  7513381.
  45. ^ Sato T, Suemaru K, Matsunaga K, Hamaoka S, Gomita Y, Oishi R (May 1996). "Potentiation of L-dopa-induced behavioral excitement by histamine H1-receptor antagonists in mice". Japon Farmakoloji Dergisi. 71 (1): 81–4. doi:10.1254/jjp.71.81. PMID  8791174.
  46. ^ Yeh SY, Dersch C, Rothman R, Cadet JL (September 1999). "Effects of antihistamines on 3, 4-methylenedioxymethamphetamine-induced depletion of serotonin in rats". Sinaps. 33 (3): 207–17. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(19990901)33:3<207::AID-SYN5>3.0.CO;2-8. PMID  10420168.
  47. ^ David Healy (January 2004). Let them eat Prozac: the unhealthy ... - Google Books. ISBN  978-0-8147-3669-2.
  48. ^ Skolnick, P; Popik, P; Janowsky, A; Bira, B; Lippa, AS (2003). "Antidepressant-like actions of DOV 21,947: A "triple" reuptake inhibitor". Avrupa Farmakoloji Dergisi. 461 (2–3): 99–104. doi:10.1016/S0014-2999(03)01310-4. PMID  12586204.
  49. ^ Golembiowska, K; Kowalska, M; Bymaster, FP (2012). "Effects of the triple reuptake inhibitor amitifadine on extracellular levels of monoamines in rat brain regions and on locomotor activity". Sinaps. 66 (5): 435–44. doi:10.1002/syn.21531. PMID  22213370.
  50. ^ Tran, P; Skolnick, P; Czobor, P; Huang, NY; Bradshaw, M; McKinney, A; Fava, M (2012). "Efficacy and tolerability of the novel triple reuptake inhibitor amitifadine in the treatment of patients with major depressive disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial". Psikiyatrik Araştırmalar Dergisi. 46 (1): 64–71. doi:10.1016/j.jpsychires.2011.09.003. PMID  21925682.
  51. ^ Zhang, R .; Li, X .; Shi, Y .; Shao, Y .; Sun, K .; Wang, A.; Sun, F .; Liu, W .; Wang, D .; Jin, J.; Li, Y. (2014). "The Effects of LPM570065, a Novel Triple Reuptake Inhibitor, on Extracellular Serotonin, Dopamine and Norepinephrine Levels in Rats". PLoS ONE. 9 (3): e91775. Bibcode:2014PLoSO...991775Z. doi:10.1371/journal.pone.0091775. PMC  3948889. PMID  24614602.
  52. ^ Delorenzo, C; Lichenstein, S; Schaefer, K; Dunn, J; Marshall, R; Organisak, L; Kharidia, J; Robertson, B; et al. (2011). "SEP-225289 serotonin and dopamine transporter occupancy: A PET study". Nükleer Tıp Dergisi. 52 (7): 1150–5. doi:10.2967 / jnumed.110.084525. PMC  3856248. PMID  21680689.
  53. ^ "Dasotraline Adult ADHD Study".
  54. ^ "Development programme - Lundbeck".
  55. ^ "Search of: Lu AA24530 - List Results - ClinicalTrials.gov".
  56. ^ Epstein, JW; Brabander, HJ; Fanshawe, WJ; Hofmann, CM; McKenzie, TC; Safir, SR; Osterberg, AC; Cosulich, DB; Lovell, FM (1981). "1-Aryl-3-azabicyclo3.1.0hexanes, a new series of nonnarcotic analgesic agents". Tıbbi Kimya Dergisi. 24 (5): 481–90. doi:10.1021/jm00137a002. PMID  7241504.
  57. ^ Xu, Feng; Murry, Jerry A .; Simmons, Bryon; Corley, Edward; Fitch, Kenneth; Karady, Sandor; Tschaen, David (2006). "Stereocontrolled Synthesis of Trisubstituted Cyclopropanes: Expedient, Atom-Economical, Asymmetric Syntheses of (+)-Bicifadine and DOV21947". Organik Harfler. 8 (17): 3885–8. doi:10.1021/ol061650w. PMID  16898842.
  58. ^ a b EP 0756596 
  59. ^ Keller, HH; Schaffner, R; Carruba, MO; Burkard, WP; Pieri, M; Bonetti, EP; Scherschlicht, R; Da Prada, M; Haefely, WE (1982). "Diclofensine (Ro 8-4650)--a potent inhibitor of monoamine uptake: Biochemical and behavioural effects in comparison with nomifensine". Advances in Biochemical Psychopharmacology. 31: 249–63. PMID  6979165.
  60. ^ Omer, LM (1982). "Pilot trials with diclofensine, a new psychoactive drug in depressed patients". International Journal of Clinical Pharmacology, Therapy, and Toxicology. 20 (7): 320–6. PMID  7107085.
  61. ^ Bira, B; Stark, J; Krieter, P; Czobor, P; Beer, G; Lippa, A; Skolnick, P (2004). "DOV 216,303, a "triple" reuptake inhibitor: Safety, tolerability, and pharmacokinetic profile". Klinik Farmakoloji Dergisi. 44 (12): 1360–7. doi:10.1177/0091270004269560. PMID  15545306.
  62. ^ Prins, J; Westphal, KG; Korte-Bouws, GA; Quinton, MS; Schreiber, R; Olivier, B; Korte, SM (2011). "The potential and limitations of DOV 216,303 as a triple reuptake inhibitor for the treatment of major depression: A microdialysis study in olfactory bulbectomized rats". Farmakoloji Biyokimyası ve Davranış. 97 (3): 444–52. doi:10.1016/j.pbb.2010.10.001. PMID  20934452.
  63. ^ U.S. Patent 3,308,160 PHENYLBICYCLO[Z.Z.Z]OCTANE-L-AMINES AND SALTS THEREOF.
  64. ^ Learned, S; Graff, O; Roychowdhury, S; Moate, R; Krishnan, KR; Okçu, G; Modell, JG; Alexander, R; et al. (2012). "Efficacy, safety, and tolerability of a triple reuptake inhibitor GSK372475 in the treatment of patients with major depressive disorder: Two randomized, placebo- and active-controlled clinical trials". Journal of Psychopharmacology (Oxford, England). 26 (5): 653–62. doi:10.1177/0269881111424931. PMID  22048884.
  65. ^ Wallach J, Brandt SD (2018). "Phencyclidine-Based New Psychoactive Substances". Handb Exp Pharmacol. 252: 261–303. doi:10.1007/164_2018_124. PMID  30105474.
  66. ^ a b Meltzer, PC; Butler, D; Deschamps, JR; Madras, BK (2006). "1-(4-Methylphenyl)-2-pyrrolidin-1-yl-pentan-1-one (Pyrovalerone) analogues: A promising class of monoamine uptake inhibitors". Tıbbi Kimya Dergisi. 49 (4): 1420–32. doi:10.1021/jm050797a. PMC  2602954. PMID  16480278.
  67. ^ a b Alan Travis, home affairs editor (2010-04-01). "NRG-1 may be next legal high to face ban by ministers | Politics". Gardiyan. Alındı 2010-04-03.
  68. ^ Carroll, FI; Lewin, AH; Mascarella, SW; Seltzman, HH; Reddy, PA (2012). "Designer drugs: A medicinal chemistry perspective". New York Bilimler Akademisi Yıllıkları. 1248 (1): 18–38. Bibcode:2012NYASA1248...18C. doi:10.1111/j.1749-6632.2011.06199.x. PMID  22092008.
  69. ^ Carnmalm, B; Rämsby, S; Renyi, AL; Ross, SB; Ogren, SO; Stjernstrom, Nils E. (1978). "Antidepressant agents. 9. 3,3-Diphenylcyclobutylamines, a new class of central stimulants". Tıbbi Kimya Dergisi. 21 (1): 78–82. doi:10.1021/jm00199a014. PMID  22757.
  70. ^ U.S. Patent 4,556,676
  71. ^ Dutta, AK; Ghosh, B; Biswas, S; Reith, ME (2008). "D-161, a novel pyran-based triple monoamine transporter blocker: Behavioral pharmacological evidence for antidepressant-like action". Avrupa Farmakoloji Dergisi. 589 (1–3): 73–9. doi:10.1016/j.ejphar.2008.05.008. PMID  18561912.
  72. ^ Wong DT, Bymaster FP, Engleman EA (1995). "Prozac (fluoxetine, Lilly 110140), the first selective serotonin uptake inhibitor and an antidepressant drug: twenty years since its first publication". Hayat Bilimi. 57 (5): 411–41. doi:10.1016/0024-3205(95)00209-o. PMID  7623609.
  73. ^ a b Tamiz, AP; Zhang, J; Flippen-Anderson, JL; Zhang, M; Johnson, KM; Deschaux, O; Tella, S; Kozikowski, AP (2000). "Further SAR studies of piperidine-based analogues of cocaine. 2. Potent dopamine and serotonin reuptake inhibitors". Tıbbi Kimya Dergisi. 43 (6): 1215–22. doi:10.1021/jm9905561. PMID  10737754.
  74. ^ Deschamps, NM; Elitzin, VI; Liu, B; Mitchell, MB; Sharp, MJ; Tabet, EA (2011). "An enyne cycloisomerization approach to the triple reuptake inhibitor GSK1360707F". Organik Kimya Dergisi. 76 (2): 712–5. doi:10.1021/jo102098y. PMID  21174473.
  75. ^ Micheli, F; Cavanni, P; Andreotti, D; Arban, R; Benedetti, R; Bertani, B; Bettati, M; Bettelini, L; et al. (2010). "6-(3,4-dichlorophenyl)-1-(methyloxy)methyl-3-azabicyclo4.1.0heptane: A new potent and selective triple reuptake inhibitor". Tıbbi Kimya Dergisi. 53 (13): 4989–5001. doi:10.1021/jm100481d. PMID  20527970.
  76. ^ Bøgesø, KP; Christensen, AV; Hyttel, J; Liljefors, T (1985). "3-Phenyl-1-indanamines. Potential antidepressant activity and potent inhibition of dopamine, norepinephrine, and serotonin uptake". Tıbbi Kimya Dergisi. 28 (12): 1817–28. doi:10.1021/jm00150a012. PMID  2999402.
  77. ^ Aluisio, L; Lord, B; Barbier, AJ; Fraser, IC; Wilson, SJ; Boggs, J; Dvorak, LK; Letavic, MA; et al. (2008). "In-vitro and in-vivo characterization of JNJ-7925476, a novel triple monoamine uptake inhibitor". Avrupa Farmakoloji Dergisi. 587 (1–3): 141–6. doi:10.1016/j.ejphar.2008.04.008. PMID  18499098.
  78. ^ WO 2005041875 
  79. ^ a b Caldarone, BJ; Paterson, NE; Zhou, J; Brunner, D; Kozikowski, AP; Westphal, KG; Korte-Bouws, GA; Prins, J; et al. (2010). "The novel triple reuptake inhibitor JZAD-IV-22 exhibits an antidepressant pharmacological profile without locomotor stimulant or sensitization properties". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 335 (3): 762–70. doi:10.1124/jpet.110.174011. PMC  2993553. PMID  20864506.
  80. ^ Wong, DT; Bymaster, FP (1978). "An inhibitor of dopamine uptake, LR5182, cis-3-(3,4-dichlorophenyl)-2-n,n-dimethylaminomethyl-bicyclo-2,2,2-octane, hydrochloride". Yaşam Bilimleri. 23 (10): 1041–7. doi:10.1016/0024-3205(78)90664-1. PMID  713683.
  81. ^ Fuller, RW; Perry, KW; Snoddy, HD (1979). "In vivo effects of LR5182, cis-3-(3,4-dichlorophenyl)-2-n,n-dimethylaminomethyl- bicyclo-2,2,2-octane hydrochloride, an inhibitor of uptake into dopamine and norepinephrine neurons". Nörofarmakoloji. 18 (5): 497–501. doi:10.1016/0028-3908(79)90076-5. PMID  460546.
  82. ^ Wong, DT; Bymaster, FP; Reid, LR (1980). "Competitive inhibition of catecholamine uptake in synaptosomes of rat brain by rigid bicyclo-octanes". Nörokimya Dergisi. 34 (6): 1453–8. doi:10.1111/j.1471-4159.1980.tb11225.x. PMID  7381469.
  83. ^ Lile, JA; Wang, Z; Woolverton, WL; France, JE; Gregg, TC; Davies, HM; Nader, MA (2003). "The reinforcing efficacy of psychostimulants in rhesus monkeys: The role of pharmacokinetics and pharmacodynamics". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 307 (1): 356–66. doi:10.1124/jpet.103.049825. PMID  12954808.
  84. ^ Criado, Elisa (2 May 2014). "A fast-acting antidepressant could be on the horizon". Bağımsız. Alındı 22 Haziran 2014.
  85. ^ http://www.fasebj.org/content/28/1_Supplement/1144.1.short
  86. ^ a b Liang, Y; Shaw, AM; Boules, M; Briody, S; Robinson, J; Oliveros, A; Blazar, E; Williams, K; et al. (2008). "Antidepressant-like pharmacological profile of a novel triple reuptake inhibitor, (1S,2S)-3-(methylamino)-2-(naphthalen-2-yl)-1-phenylpropan-1-ol (PRC200-SS)". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 327 (2): 573–83. doi:10.1124/jpet.108.143610. PMID  18689611.
  87. ^ Fang, X.; Guo, L.; Jia, J.; Jin, G. Z.; Zhao, B .; Zheng, Y. Y.; Li, J. Q.; Zhang, A.; Zhen, X. C. (2013). "SKF83959 is a novel triple reuptake inhibitor that elicits anti-depressant activity". Acta Pharmacologica Sinica. 34 (9): 1149–55. doi:10.1038/aps.2013.66. PMC  4003162. PMID  23892272.
  88. ^ Tian, JW; Jiang, WL; Zhong, Y; Meng, Q; Gai, Y; Zhu, HB; Hou, J; Xing, Y; Li, YX (2011). "Preclinical pharmacology of TP1, a novel potent triple reuptake inhibitor with antidepressant properties". Sinirbilim. 196: 124–30. doi:10.1016/j.neuroscience.2011.08.064. PMID  21925241.
  89. ^ a b c Carroll, FI (2003). "2002 Medicinal Chemistry Division Award address: Monoamine transporters and opioid receptors. Targets for addiction therapy". Tıbbi Kimya Dergisi. 46 (10): 1775–94. doi:10.1021/jm030092d. PMID  12723940.
  90. ^ Andreasen, Jesper T.; Redrobe, John P.; Nielsen, Elsebet Ø.; Christensen, Jeppe K.; Olsen, Gunnar M.; Peters, Dan (2013). "A combined α7 nicotinic acetylcholine receptor agonist and monoamine reuptake inhibitor, NS9775, represents a novel profile with potential benefits in emotional and cognitive disturbances". Nörofarmakoloji. 73: 183–191. doi:10.1016/j.neuropharm.2013.04.060. ISSN  0028-3908. PMID  23748055.
  91. ^ Fehske, C. J.; Leuner, K.; Müller, W. E. (2009). "Ginkgo biloba extract (EGb761®) influences monoaminergic neurotransmission via inhibition of NE uptake, but not MAO activity after chronic treatment". Farmakolojik Araştırma. 60 (1): 68–73. doi:10.1016/j.phrs.2009.02.012. PMID  19427589.
  92. ^ Stein, A. C.; Viana, A. F.; Müller, L. G.; Nunes, J. M.; Stolz, E. D.; Do Rego, J. C.; Costentin, J; von Poser, G. L.; Rates, S. M. (2012). "Uliginosin B, a phloroglucinol derivative from Hypericum polyanthemum: A promising new molecular pattern for the development of antidepressant drugs". Davranışsal Beyin Araştırması. 228 (1): 66–73. doi:10.1016/j.bbr.2011.11.031. PMID  22155486.
  93. ^ Mechan, Annis O.; Fowler, Ann; Seifert, Nicole; Rieger, Henry; Wöhrle, Tina; Etheve, Stéphane; Wyss, Adrian; Schüler, Göde; Colletto, Biagio; Kilpert, Claus; Aston, James; Elliott, J. Martin; Goralczyk, Regina; Mohajeri, M. Hasan (2010). "Monoamine reuptake inhibition and mood-enhancing potential of a specified oregano extract". İngiliz Beslenme Dergisi. 105 (8): 1150–1163. doi:10.1017/S0007114510004940. ISSN  0007-1145. PMID  21205415.
  94. ^ Sasaki, Kazunori; El Omri, Abdelfatteh; Kondo, Shinji; Han, Junkyu; Isoda, Hiroko (2013). "Rosmarinus officinalis polyphenols produce anti-depressant like effect through monoaminergic and cholinergic functions modulation". Davranışsal Beyin Araştırması. 238: 86–94. doi:10.1016/j.bbr.2012.10.010. ISSN  0166-4328. PMID  23085339.
  95. ^ Jin, Zeng-Liang; Gao, Nana; Zhou, Dan; Chi, Mu-Gen; Yang, Xue-Mei; Xu, Jiang-Ping (2012). "The extracts of Fructus Akebiae, a preparation containing 90% of the active ingredient hederagenin: Serotonin, norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor". Farmakoloji Biyokimyası ve Davranış. 100 (3): 431–439. doi:10.1016/j.pbb.2011.10.001. ISSN  0091-3057. PMID  22005599.
  96. ^ Yardley, John P.; Husbands, G. E. Morris; Stack, Gary; Butch, Jacqueline; Bicksler, James; Moyer, John A.; Muth, Eric A.; Andree, Terrance; et al. (1990). "2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl)ethylamine derivatives: Synthesis and antidepressant activity". Tıbbi Kimya Dergisi. 33 (10): 2899–905. doi:10.1021/jm00172a035. PMID  1976813.
  97. ^ Guha, M; Heier, A; Price, S; Bielenstein, M; Caccese, RG; Heathcote, DI; Simpson, TR; Stong, DB; Bodes, E (2011). "Assessment of biomarkers of drug-induced kidney injury in cynomolgus monkeys treated with a triple reuptake inhibitor". Toksikolojik Bilimler. 120 (2): 269–83. doi:10.1093/toxsci/kfr013. PMID  21258088.
  98. ^ Kozikowski, AP; Araldi, GL; Boja, J; Meil, WM; Johnson, KM; Flippen-Anderson, JL; George, C; Saiah, E (1998). "Chemistry and pharmacology of the piperidine-based analogues of cocaine. Identification of potent DAT inhibitors lacking the tropane skeleton". Tıbbi Kimya Dergisi. 41 (11): 1962–9. doi:10.1021/jm980028+. PMID  9599245.
  99. ^ a b Wee, S; Carroll, FI; Woolverton, WL (2006). "Düşük in vivo dopamin taşıyıcı bağlanma hızı, uyarıcıların daha düşük nispi pekiştirme etkinliği ile ilişkilidir". Nöropsikofarmakoloji. 31 (2): 351–62. doi:10.1038 / sj.npp.1300795. PMID  15957006.
  100. ^ U.S. Patent 6,395,748
  101. ^ U.S. Patent 6,376,673
  102. ^ WO 2004039778 
  103. ^ U.S. Patent 7,560,562
  104. ^ https://www.youtube.com/watch?v=1ZCNaQFVkhs
  105. ^ Carroll, FI; Runyon, SP; Abraham, P; Navarro, H; Kuhar, MJ; Pollard, GT; Howard, JL (2004). "Monoamine transporter binding, locomotor activity, and drug discrimination properties of 3-(4-substituted-phenyl)tropane-2-carboxylic acid methyl ester isomers". Tıbbi Kimya Dergisi. 47 (25): 6401–9. doi:10.1021/jm0401311. PMID  15566309.
  106. ^ Abuse, National Institute on Drug. "Drug-Related Hospital Emergency Room Visits". www.drugabuse.gov. Alındı 2016-04-04.
  107. ^ a b c Kimmel, HL; O'Connor, JA; Carroll, FI; Howell, LL (2007). "Daha hızlı başlangıç ​​ve dopamin taşıyıcı seçiciliği, sincap maymunlarında kokain analoglarının uyarıcı ve güçlendirici etkilerini öngörüyor". Farmakoloji Biyokimyası ve Davranış. 86 (1): 45–54. doi:10.1016 / j.pbb.2006.12.006. PMC  1850383. PMID  17258302.
  108. ^ a b Lindsey, KP; Wilcox, KM; Votaw, JR; Goodman, MM; Plisson, C; Carroll, FI; Pirinç, KC; Howell, LL (2004). "Effects of dopamine transporter inhibitors on cocaine self-administration in rhesus monkeys: Relationship to transporter occupancy determined by positron emission tomography neuroimaging". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 309 (3): 959–69. doi:10.1124/jpet.103.060293. PMID  14982963.
  109. ^ a b Vetulani, J (2001). "Drug addiction. Part II. Neurobiology of addiction". Polish Journal of Pharmacology. 53 (4): 303–17. PMID  11990077.
  110. ^ Howell, LL; Kimmel, HL (2008). "Monoamin taşıyıcıları ve psikostimülan bağımlılığı". Biyokimyasal farmakoloji. 75 (1): 196–217. doi:10.1016 / j.bcp.2007.08.003. PMID  17825265.
  111. ^ Koob, GF; Volkow, ND (2010). "Neurocircuitry of addiction". Nöropsikofarmakoloji. 35 (1): 217–38. doi:10.1038 / npp.2009.110. PMC  2805560. PMID  19710631.
  112. ^ Baumann, MH; Clark, RD; Woolverton, WL; Wee, S; Blough, BE; Rothman, RB (2011). "In vivo effects of amphetamine analogs reveal evidence for serotonergic inhibition of mesolimbic dopamine transmission in the rat". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 337 (1): 218–25. doi:10.1124/jpet.110.176271. PMC  3063744. PMID  21228061.
  113. ^ Rothman, RB; Blough, BE; Baumann, MH (2008). "Dual dopamine/serotonin releasers: Potential treatment agents for stimulant addiction". Deneysel ve Klinik Psikofarmakoloji. 16 (6): 458–74. doi:10.1037/a0014103. PMC  2683464. PMID  19086767.
  114. ^ Kimmel, HL; Manvich, DF; Blough, BE; Negus, SS; Howell, LL (2009). "Behavioral and neurochemical effects of amphetamine analogs that release monoamines in the squirrel monkey". Farmakoloji Biyokimyası ve Davranış. 94 (2): 278–84. doi:10.1016/j.pbb.2009.09.007. PMC  2763934. PMID  19766133.
  115. ^ Howell, LL; Carroll, FI; Votaw, JR; Goodman, MM; Kimmel, HL (2007). "Effects of combined dopamine and serotonin transporter inhibitors on cocaine self-administration in rhesus monkeys". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 320 (2): 757–65. doi:10.1124/jpet.106.108324. PMID  17105829.
  116. ^ Rothman, RB; Elmer, GI; Shippenberg, TS; Rea, W; Baumann, MH (1998). "Phentermine and fenfluramine. Preclinical studies in animal models of cocaine addiction". New York Bilimler Akademisi Yıllıkları. 844 (1): 59–74. Bibcode:1998NYASA.844...59R. doi:10.1111/j.1749-6632.1998.tb08222.x. PMID  9668665.
  117. ^ Wee, S; Wang, Z; He, R; Zhou, J; Kozikowski, AP; Woolverton, WL (2006). "Role of the increased noradrenergic neurotransmission in drug self-administration". Uyuşturucu ve Alkol Bağımlılığı. 82 (2): 151–7. doi:10.1016/j.drugalcdep.2005.09.002. PMID  16213110.
  118. ^ Wee, S; Woolverton, WL (2004). "Evaluation of the reinforcing effects of atomoxetine in monkeys: Comparison to methylphenidate and desipramine". Uyuşturucu ve Alkol Bağımlılığı. 75 (3): 271–6. doi:10.1016/j.drugalcdep.2004.03.010. PMID  15283948.
  119. ^ Phillips, K; Luk, A; Soor, GS; Abraham, JR; Leong, S; Butany, J (2009). "Cocaine cardiotoxicity: A review of the pathophysiology, pathology, and treatment options". American Journal of Cardiovascular Drugs. 9 (3): 177–96. doi:10.1007 / bf03256574. PMID  19463023.
  120. ^ Howell, LL; Wilcox, KM (2001). "The dopamine transporter and cocaine medication development: Drug self-administration in nonhuman primates". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 298 (1): 1–6. PMID  11408518.
  121. ^ Schoedel, KA; Meier, D; Chakraborty, B; Manniche, PM; Satıcılar, EM (2010). "Eğlence amaçlı uyarıcı kullanıcılarında yeni üçlü geri alım inhibitörü tesofensinin sübjektif ve objektif etkileri". Klinik Farmakoloji ve Terapötikler. 88 (1): 69–78. doi:10.1038 / clpt.2010.67. PMID  20520602.
  122. ^ Baumann, MH; Ayestas Jr, MA; Partilla, JS; Lavabo, JR; Shulgin, AT; Daley, PF; Brandt, SD; Rothman, RB; et al. (2012). "Tasarımcı metkatinon analogları, mefedron ve metilon, beyin dokusunda monoamin taşıyıcıları için substratlardır". Nöropsikofarmakoloji. 37 (5): 1192–203. doi:10.1038 / npp.2011.304. PMC  3306880. PMID  22169943.
  123. ^ a b c d e López-Muñoz, F; Alamo, C (2009). "Monoaminerjik nörotransmisyon: 1950'lerden günümüze antidepresanların keşfinin tarihi". Güncel İlaç Tasarımı. 15 (14): 1563–86. doi:10.2174/138161209788168001. PMID  19442174.
  124. ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Bölüm 14: Sinir Sistemleri ve Bozukluklarının Nörofarmakolojisi". Sydor A'da, Brown RY (editörler). Moleküler Nörofarmakoloji: Klinik Nörobilim Vakfı (2. baskı). New York: McGraw-Hill Medical. s. 355–360. ISBN  9780071481274. Bunun gibi farmakolojik gözlemler basit bir hipoteze yol açtı: depresyon, yetersiz monoamin nörotransmisyonunun sonucudur ve klinik olarak etkili antidepresanlar, monoaminlerin bulunabilirliğini artırarak çalışır. Yine de bu hipotez, bu ajanların inhibitör etkilerinin - ister geri alımla ister monoamin oksidazla ilişkili olsun - hemen gerçekleşmesine rağmen, klinik etkililik ortaya çıkmadan önce antidepresanlarla haftalarca tedavinin gerekli olduğu gözlemini açıklamada başarısız olmuştur. Terapötik etkideki bu gecikme, sonunda araştırmacıların, sinaptik norepinefrin ve serotonindeki artışlardan ziyade, beyin fonksiyonundaki uzun vadeli adaptasyonların, büyük olasılıkla antidepresan ilaçların terapötik etkilerinin altında yattığını teorileştirmelerine yol açtı. Sonuç olarak, antidepresanlar üzerindeki araştırmanın odağı, ani etkilerinin araştırılmasından, daha yavaş gelişen etkilerin araştırılmasına kaymıştır. Antidepresanlar üzerindeki araştırmanın anatomik odağı da değişti. Monoamin sinapslarının antidepresan ilaçların acil hedefleri olduğuna inanılsa da, monoaminlerin hedef nöronlarına daha fazla dikkat gösterilmektedir; burada antidepresan ilaçların neden olduğu monoaminerjik girdilerdeki kronik değişikliklerin, depresyonun etkili tedavisinin altında yatan uzun süreli adaptasyonlara yol açtığı tahmin edilmektedir. Antidepresanlara yanıt olarak ortaya çıkan moleküler ve hücresel adaptasyonların belirlenmesi ve bunların oluştuğu hücrelerin ve devrelerin yeri, mevcut araştırmaya yön veren başlıca hedeflerdir. Örneğin, subgenual singulat girus içeren ruh hali düzenleyici devreler hakkındaki bölümün başlangıcına doğru anlatılan çalışma, monoamin nöron işlevi üzerine dar bir odaklanma üzerinde önemli bir ilerlemeyi temsil ediyor. ...
    Antidepresanların terapötik etkilerinin başlangıcındaki birkaç haftalık gecikme, şiddetli depresyonu olanlar için sıkıntıya ve klinik riske katkıda bulunur. Daha hızlı başlangıç ​​tedavisi arayışında, mevcut antidepresanların etkinliğindeki gecikmeyi anlamaya çalışmak için büyük çaba harcanmıştır. Mevcut tüm fikirler, sinaptik monoamin konsantrasyonlarında antidepresan kaynaklı artışların, hedef nöronlarda yavaş yavaş biriken adaptif değişikliklere neden olduğunu öne sürmektedir. İki geniş teori sınıfı ortaya çıkmıştır: (1) Protein fosforilasyonunda, gen ekspresyonunda ve protein translasyonunda değişiklikler, nihayetinde sinaptik yapı veya işlevi semptomları hafifletecek şekilde değiştiren hedef nöronlarda meydana gelir; ve (2) hipokampusta antidepresanla indüklenen nörojenez ve bu yeni nöronların fonksiyonel devrelere dahil edilmesi, terapötik yanıtta gerekli bir adımdır. Bununla birlikte, belirli hipotezleri düşünmeden önce, hayvan modellerindeki araştırmaları insan depresyonuyla ilişkilendirmenin önündeki engelleri tartışmak önemlidir.
  125. ^ Baumeister, AA; Hawkins, MF; Uzelac, SM (2003). "Reserpin kaynaklı depresyon efsanesi: Monoamin hipotezinin tarihsel gelişimindeki rolü". Nörobilim Tarihi Dergisi. 12 (2): 207–20. doi:10.1076 / jhin.12.2.207.15535. PMID  12953623.
  126. ^ Lingjaerde, O (1963). "Psikozların Tedavisinde Tetrabenazin (Nitoman). Tetrabenazin ve Reserpinin Merkezi Etki Modu Üzerine Bir Tartışma ile". Acta Psychiatrica Scandinavica. 39: SUPPL170: 1–109. doi:10.1111 / j.1600-0447.1963.tb07906.x. PMID  14081399.
  127. ^ a b c d e Slattery, DA; Hudson, AL; Nutt, DJ (2004). "Davetli inceleme: Antidepresan mekanizmaların evrimi". Temel ve Klinik Farmakoloji. 18 (1): 1–21. doi:10.1111 / j.1472-8206.2004.00195.x. PMID  14748749.
  128. ^ Schildkraut, JJ (1965). "Duygusal bozuklukların katekolamin hipotezi: Destekleyici kanıtların gözden geçirilmesi". Amerikan Psikiyatri Dergisi. 122 (5): 509–22. doi:10.1176 / ajp.122.5.509. PMID  5319766.
  129. ^ http://www.fa.hms.harvard.edu/about-our-faculty/memorial-minutes/s/joseph-j-schildkraut/
  130. ^ Wong, DT; Perry, KW; Bymaster, FP (2005). "Vaka geçmişi: Fluoksetin hidroklorürün (Prozac) keşfi". Doğa İncelemeleri İlaç Keşfi. 4 (9): 764–74. doi:10.1038 / nrd1821. PMID  16121130.
  131. ^ http://www.healyprozac.com/Book/Introduction.pdf
  132. ^ a b Moltzen, EK; Bang-Andersen, B (2006). "Serotonin geri alım inhibitörleri: Yarım asırdır depresyon tedavisinde köşe taşı - bir tıbbi kimya araştırması". Tıbbi Kimyada Güncel Konular. 6 (17): 1801–23. doi:10.2174/156802606778249810. PMID  17017959.
  133. ^ Miller, HL; Delgado, PL; Salomon, RM; Berman, R; Krystal, JH; Heninger, GR; Charney, DS (1996). "Katekolamin tükenmesinin antidepresanla indüklenen depresyon remisyonu üzerindeki klinik ve biyokimyasal etkileri". Genel Psikiyatri Arşivleri. 53 (2): 117–28. doi:10.1001 / archpsyc.1996.01830020031005. PMID  8629887.
  134. ^ Roiser, JP; McLean, A; Ogilvie, AD; Blackwell, AD; Bamber, DJ; Goodyer, ben; Jones, PB; Sahakian, BJ (2005). "Depresyondan kurtulan hastalarda akut fenilalanin ve tirozin tükenmesinin öznel ve bilişsel etkileri". Nöropsikofarmakoloji. 30 (4): 775–85. doi:10.1038 / sj.npp.1300659. PMC  2631648. PMID  15688090.
  135. ^ Shopsin, B; Gershon, S; Goldstein, M; Friedman, E; Wilk, S (1975). "Depresyon hastalarında imipramin tedavisi sırasında biyojenik aminlerin bir rolünün tanımlanmasında sentez inhibitörlerinin kullanımı". Psikofarmakoloji İletişimi. 1 (2): 239–49. PMID  131359.
  136. ^ Castrén, E (2005). "Ruh hali kimyası mı?" Doğa Yorumları Nörobilim. 6 (3): 241–6. doi:10.1038 / nrn1629. PMID  15738959.
  137. ^ Nutt, D; Demyttenaere, K; Janka, Z; Aarre, T; Bourin, M; Canonico, PL; Carrasco, JL; Stahl, S (2007). "Depresyonun diğer yüzü, azaltılmış olumlu etki: Nedensellik ve tedavide katekolaminlerin rolü". Journal of Psychopharmacology (Oxford, İngiltere). 21 (5): 461–71. doi:10.1177/0269881106069938. PMID  17050654.
  138. ^ Nestler, EJ; Carlezon Jr, WA (2006). "Depresyonda mezolimbik dopamin ödül döngüsü". Biyolojik Psikiyatri. 59 (12): 1151–9. doi:10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. PMID  16566899.
  139. ^ Papakostas, GI; Nutt, DJ; Hallett, LA; Tucker, VL; Krishen, A; Fava, M (2006). "Majör depresif bozuklukta uykululuk ve yorgunluğun çözülmesi: Bupropion ve seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin karşılaştırması". Biyolojik Psikiyatri. 60 (12): 1350–5. doi:10.1016 / j.biopsych.2006.06.015. PMID  16934768.
  140. ^ McDonald, WM; Richard, IH; Delong, MR (2003). "Parkinson hastalığında depresyonun prevalansı, etiyolojisi ve tedavisi". Biyolojik Psikiyatri. 54 (3): 363–75. doi:10.1016 / S0006-3223 (03) 00530-4. PMID  12893111.
  141. ^ Cohen, BM; Carlezon Jr, WA (2007). "O dopaminden yeterince alamıyorum". Amerikan Psikiyatri Dergisi. 164 (4): 543–6. doi:10.1176 / appi.ajp.164.4.543. PMID  17403963.
  142. ^ Orr, K; Taylor, D (2007). "Depresyon tedavisinde psikostimülanlar: Kanıtların gözden geçirilmesi". CNS İlaçları. 21 (3): 239–57. doi:10.2165/00023210-200721030-00004. PMID  17338594.
  143. ^ Şeker, M; Jones, L; Williams, R; Tookman, A; Kral, M (2008). Candy, Bridget (ed.). "Depresyon için psikostimülanlar". Sistematik İncelemelerin Cochrane Veritabanı (2): CD006722. doi:10.1002 / 14651858.CD006722.pub2. PMID  18425966.
  144. ^ Nieoullon, A (2002). "Dopamin ve biliş ve dikkatin düzenlenmesi". Nörobiyolojide İlerleme. 67 (1): 53–83. doi:10.1016 / S0301-0082 (02) 00011-4. PMID  12126656.
  145. ^ Dell'Osso, B; Palazzo, MC; Oldani, L; Altamura, AC (2011). "Antidepresan tedavilerde noradrenerjik etki: Farmakolojik ve klinik yönler". CNS Neuroscience & Therapeutics. 17 (6): 723–32. doi:10.1111 / j.1755-5949.2010.00217.x. PMC  6493872. PMID  21155988.
  146. ^ Nichols, DE; Nichols, CD (2008). "Serotonin reseptörleri". Kimyasal İncelemeler. 108 (5): 1614–41. doi:10.1021 / cr078224o. PMID  18476671.
  147. ^ Berton, O; Nestler, EJ (2006). "Antidepresan ilaç keşfine yeni yaklaşımlar: Monoaminlerin ötesinde". Doğa Yorumları Nörobilim. 7 (2): 137–51. doi:10.1038 / nrn1846. PMID  16429123.
  148. ^ Blier, P (2003). "Varsayılan erken başlangıçlı antidepresan stratejilerin farmakolojisi". Avrupa Nöropsikofarmakoloji. 13 (2): 57–66. doi:10.1016 / S0924-977X (02) 00173-6. PMID  12650947.
  149. ^ Papakostas, GI; Thase, ME; Fava, M; Nelson, JC; Shelton, RC (2007). "Serotonerjik ve noradrenerjik etki mekanizmalarını birleştiren antidepresan ilaçlar, majör depresif bozukluğun tedavisinde seçici serotonin geri alım inhibitörlerinden daha etkili midir? Yeni ajanlarla ilgili çalışmaların bir meta-analizi". Biyolojik Psikiyatri. 62 (11): 1217–27. doi:10.1016 / j.biopsych.2007.03.027. PMID  17588546.
  150. ^ Ban, TA (2001). "Depresyonun farmakoterapisi: Tarihsel bir analiz". Sinirsel İletim Dergisi. 108 (6): 707–16. doi:10.1007 / s007020170047. PMID  11478422.
  151. ^ Preskorn, SH (2010). "CNS ilaç geliştirme: Bölüm II: 1960'lardan 1990'lara ilerlemeler". Psikiyatri Uygulama Dergisi. 16 (6): 413–5. doi:10.1097 / 01.pra.0000390760.12204.99. PMID  21107146.
  152. ^ a b c d Dale, Elena; Bang-Andersen, Benny; Sánchez, Connie (2015). "SSRI'lar ve SNRI'lerin ötesinde depresyon için ortaya çıkan mekanizmalar ve tedaviler". Biyokimyasal Farmakoloji. 95 (2): 81–97. doi:10.1016 / j.bcp.2015.03.011. ISSN  0006-2952. PMID  25813654.

Dış bağlantılar